XELTABİN 150 mg 60 Film Kaplı Tablet

Kaynak: Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu (TİTCK) onaylı doküman. Onay tarihi: 16/05/2023.

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

XELTABİN® 150 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde: Kapesitabin 150 mg

Her bir film kaplı tablet 150 mg kapesitabin içerir.

Yardımcı madde(ler): Laktoz anhidröz 7,64 mg Kroskarmeloz sodyum 9,44 mg

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1.’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet Bir tarafında “150” basılı ve di ğer tarafı düz; açık şeftali renkli, dikdörtgen şeklinde, bikonveks film kaplı tablet

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Meme kanseri XELTABİN® lokal olarak ilerlemiş ya da metastatik meme kanseri olan hastaların tedavisinde, antrasiklin içeren sitotoksik tedavinin başarısız olmasından sonra ya da antrasiklin kullanımının kontrendike olduğu duruml arda taksanlar (dosetaksel) ile kombine olarak; taksan ve antrasiklin tedavisi almış hastalarda ise monoterapi olarak endikedir.

Kolon, kolorektal kanser Erken evre opere edilmiş evre III, Dukes’ Evre C lenf nodu metastazı bulunan kolon kanserli hastaların adjuvan tedavisinde endikedir. Metastatik kolorektal kanserli hastaların tedavisinde endikedir.

Mide kanseri İlerlemiş mide kanserinin tedavisinde, platin -bazlı bir rejimle kombine olarak ilk seçenek olarak endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

XELTABİN® yalnızca antineoplastik tıbbi ürünlerin kullanımı konusunda deneyimli yetkin bir hekim tarafından reçete edilmeli ve tüm hastalar tedavinin özellikle ilk siklusu boyunca yakından izlenmelidir.

Hastalığın ilerlemesi ya da tolere edilemeyen toksis ite gelişmesi halinde tedavi sonlandırılmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi: Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde;

Monoterapi

Kolon, kolorektal ve meme kanseri Önerilen XELTABİN® monoterapi dozu, 14 gün boyunca günde iki kez uygulanan 1.250 mg/m 2 (sabah ve akşam; toplam 2 .500 mg/m2 günlük doza eşdeğer) ve bunu izleyen 7 günlük dinlenme dönemidir.

Kombinasyon tedavisi

Meme kanseri Önerilen XELTABİN® başlangıç dozu, 14 gün süreyle günde iki kez 1.250 mg/ m2’dir, bunu 7 günlük bir dinlenme dönemi izlemelidir; beraberinde her 3 haftada bir 1 saatlik intravenöz infüzyon şeklinde 75 mg/m2 dosetaksel verilir.

XELTABİN® - dosetaksel kombinasyonu verilen hastalarda dosetaksel uygulamasından önce, dosetaksel uygulama bilgileri doğ rultusunda deksametazon gibi bir oral kortikosteroidle premedikasyon uygulanmalıdır.

Kolon, kolorektal ve mide kanseri Kombinasyon tedavisinde, önerilen XELTABİN ® başlangıç dozu, 14 gün süreyle günde iki kez 800 ila 1.000 mg/m 2’ye düşürülmelidir ve bunu 7 günlük bir dinlenme dönemi izlemelidir veya devamlı uygulanacaksa günde iki kere 625 mg/m 2 kullanılmalıdır. İrinotekan ile kombinasyon durumunda XELTABİN ® için önerilen başlangıç dozu, 14 gün süreyle günde iki kez 800 mg/m2’dir, bunu 7 günlük dinlenme dönemi izlemelidir. İrinotekan’ın dozu 1. Günde uygul anan 200 mg/m 2’dr. (daha fazla bilgi için Klinik/Etkililik çalışmaları bölümüne bakınız). Kombinasyon rejimine bevasizumab’ın dahil edilmesi XELTABİN ®’in başlangıç dozunu etkilemez. Evre III kolon kanserli hastalar için adjuvan tedavi olarak toplam 6 ay kullanılması tavsiye edilir.

XELTABİN® ve sisplatin veya oksaliplatin kombinasyonu alan hastalara sisplatin ve oksaliplatin uygulanmadan önce, sisplatin ve oksaliplatin ürün bilgisine göre yeterli hidratasyon ve kusmanın önlenmesini sağlamak için premedikasyon başlatılmalıdır.

XELTABİN® dozu vücut yüzey alanına göre aşağıdaki gibi hesaplanmaktadır. Aşağıdaki tablolar, XELTABİN ®’in ya 1 .250 mg/m 2 ya da 1 .000 mg/m 2 için standart ve azaltılmış doz hesaplamalarına dair örnekleri gösterir (bkz.”Tedavi sırasında doz ayarlaması”).

Tablo 1: Vücut Yüzeyi Alanına Göre Standart ve Azaltılmış XELTABİN ® 1.250 mg/m 2 Başlangıç Dozu Hesaplamaları

1.250 mg/m2 Doz Düzeyi (günde 2 kez)

Tam doz

1.250 mg/m2

Her uygulama için alınacak 150 mg tablet ve/veya 500 mg tablet sayısı (her uygulama sabah ya da akşam verilir)

Azaltılmış doz (%75)

950 mg/m2

Azaltılmış doz (%50)

625 mg/m2 Vücut Yüzey Alanı (m2) uygulamada alınacak doz (mg)

150 mg

500 mg Her uygulamada alınacak doz (mg) Her uygulamada alınacak doz (mg) ≤ 1,26 1.500 - 3 1.150 800 1,27- 1,38 1.650 1 3 1.300 800 1,39- 1,52 1.800 2 3 1.450 950 1,53- 1,66 2.000 - 4 1.500 1.000 1,67- 1,78 2.150 1 4 1.650 1.000 1,79- 1,92 2.300 2 4 1.800 1.150 1,93- 2,06 2.500 - 5 1.950 1.300 2,07- 2,18 2.650 1 5 2.000 1.300 ≥2,19 2.800 2 5 2.150 1.450

Tablo 2: Vücut Yüzeyi Alanına Göre Standart ve Azaltılmış XELTABİN ® 1.000 mg/m 2 Başlangıç Dozu Hesaplamaları

1.000 mg/m2 Doz Düzeyi (günde 2 kez)

Tam doz

1.000 mg/m2

Her uygulama için alınacak 150 mg tablet ve/veya 500 mg tablet sayısı (her uygulama sabah ya da akşam verilir)

Azaltılmış doz (%75)

750 mg/m2

Azaltılmış doz (%50)

500 mg/m2 Vücut Yüzey Alanı (m2) uygulamada alınacak doz (mg)

150 mg

500 mg Her uygulamada alınacak doz (mg) Her uygulamada alınacak doz (mg) ≤ 1,26 1.150 1 2 800 600 1,27- 1,38 1.300 2 2 1.000 600 1,39- 1,52 1.450 3 2 1.100 750 1,53- 1,66 1.600 4 2 1.200 800 1,67- 1,78 1.750 5 2 1.300 800 1,79- 1,92 1.800 2 3 1.400 900 1,93- 2,06 2.000 - 4 1.500 1.000 2,07- 2,18 2.150 1 4 1.600 1.050 ≥ 2,19 2.300 2 4 1.750 1.100

Tedavi sırasında doz ayarlamaları

Genel XELTABİN® uygulanmasına bağlı toksisite semptomatik tedavi ve/veya doz modifikasyonu (tedavinin kesilmesi ya da doz ay arlanması olarak) ile yönetilebilir. Doz bir kez azaltılırsa, daha sonra artırılmamalıdır.

Tedavi eden doktor tarafından, bu toksisitelerin ciddiye gitmediği veya hayatı tehdit edici olmadığı (örn., alopesi, tat alma bozukluğu, tırnaklarda şekil değişikliği v b.) kararına varılırsa, tedaviye doz azaltılmadan veya kesilmeden aynı dozda devam edilebilir.

1. derece olaylarda doz modifikasyonları önerilmemektedir. Eğer 2 veya 3. derece advers etki

oluşursa XELTABİN ® tedavisi durdurulmalıdır. Eğer advers etki ç özülürse veya şiddeti 1. dereceye gerilerse, XELTABİN® tedavisi tam doz ile veya aşağıda verilen bilgilere göre yeniden başlayabilir (Tablo 3). Eğer 4. derece advers etki oluşursa, tedavi kesilmeli veya olay çözülene veya 1.dereceye gerileyene kadar durdurulmalıdır; tedavi daha sonra orijinal dozun %50’si ile yeniden başlayabilir. XELTABİN® tedavisi gören hastalar, orta veya ağır şiddette toksisite görülmesi durumunda , tedavinin durdurulmasının gerekeceği gerekliliği konusunda bilgilendirilmelidir. Toksisite nedeniyle alınamayan XELTABİN ® dozları yeniden verilmemelidir.

Hematoloji: Başlangıç dönemindeki nötrofil sayıları < 1,5 x 109/L ve/veya trombosit sayıları <100 x 109/L olan hastalar, XELTABİN® ile tedavi edilmemelidir. Eğer tedavi siklusu sırasında,

3 veya 4. derece hematolojik toksisiteye işaret eden (nötrofil sayısının 1,0 x 10 9/L, trombosit

sayısının 75 x 10 9/L düzeylerinin altına düşmesi) beklenmeyen bir laboratuvar sonucu elde edilirse XELTABİN® tedavisi kesilmelidir.

XELTABİN®’e bağlı toksisite sonrasında önerilen doz uyarlamaları aşağıdaki tabloda verilmiştir.

Tablo 3: XELTABİN® Doz Azaltımı Şeması

Toksisite Derecesi* Bir tedavi siklusu içinde doz değişimleri Bir sonraki siklus için doz ayarlaması (başlangıç dozunun %’si)

1. derece Aynı dozda devam edilir Aynı dozda devam edilir

2. derece

1. ortaya çıkış

0-1. dereceye gerileyinceye kadar tedaviye ara verilir %100

2. ortaya çıkış %75

3. ortaya çıkış %50

4. ortaya çıkış Tedavi tamamen sonlandırılır Uygulanabilir değil

3. derece

1. ortaya çıkış 0-1. dereceye gerileyinceye

kadar tedaviye ara verilir

2. ortaya çıkış %50

3. ortaya çıkış Tedavi tamamen sonlandırılır Uygulanabilir değil

4. derece

1. ortaya çıkış

Tedavi tamamen sonlandırılır ya da Eğer hekim, hastanın iyiliği için tedavisinin sürdürülmesinin gerektiğini düşünürse toksisite 0-1.

* El -ayak sendromu ve hiperbilirubinemi (bkz. bölüm 4.4.) içi n Kanada Ulusal Kanser Enstitüsü Klinik Çalışma Grubu (NCIC CTG) Ortak Toksisite Kriterleri (versiyon 1) veya Kanser Tedavisi Geliştirme Programı’nın Yan Etkiler İçin Genel Terminoloji Kriterleri (CTCAE), ABD Ulusal Kanser Enstitüsü, Versiyon 3 kullanılmış tır (bkz. bölüm 4.4.).

Genel Kombinasyon Terapisi XELTABİN®, diğer tedaviler ile kombine olarak kullanıldığında toksisiteler için doz modifikasyonları yukarıdaki Tablo 3’e ve diğer ajanlar için uygun reçete bilgilerine göre yapılmalıdır.

Tedavi siklusunun başlangıcında, eğer XELTABİN ® veya diğer ajan( lar) ile tedavilerden herhangi birinin ertelenmesi endikasyonu varsa, her iki ilaca da yeniden başlama şartları sağlanıncaya kadar, bütün ajanların kullanımı ertelenmelidir.

Tedavi siklusu sırasında, tedavi eden doktor tarafından, bu toksisitelerin XELTABİN ®’e bağlı olmadığına karar verilirse, XELTABİN ®’e devam edilmelidir ve diğer ajanların dozları uygun reçete bilgisine göre ayarlanmalıdır. Eğer diğer ajanlar kalıcı olarak bırakılacaksa, XELTABİN ® için ye niden tedaviye başlama gereklilikleri karşılandığında, XELTABİN® tedavisine devam edilebilir.

Bu tavsiye tüm endikasyonlar ve tüm özel popülasyonlar için geçerlidir.

Uygulama şekli: Standart doz XELTABİN® tabletler yemekten sonraki 30 dakika içinde su il e yutulmalıdır. Tabletler bütün halde yutulmalı, ezilerek veya kesilerek kullanılmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Karaciğer yetmezliği: Karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda doz ayarlaması önerisi yapabilmek için mevcut güvenlilik ve etkililik verileri yeterli değildir. Siroz veya hepatite bağlı karaciğer yetmezliği ile ilgili bilgi yoktur.

Böbrek yetmezliği: Şiddetli böbrek yetmezliği olan (bazal kreatinin klerensi 30 mL/dk’nın altında olan) hastalarda XELTABİN® kontrendikedir.

Başlangıç döneminde orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 30- 50 mL/dk [Cockroft ve Gault]), başlangıç dozunun ( 1.250 mg/m2) % 25 azaltılması önerilir. Hafif derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (başlangıç döneminde kreatin in klerensi 51- 80 mL/dk), başlangıç dozunda ayarlama yapılması önerilmemektedir.

Eğer hastada tedavi sırasında 2, 3 veya 4. derece istenmeyen olay ortaya çıkarsa, tedavinin derhal durdurulması, hastanın dikkatle gözlenmesi ve daha sonrasında ise yukarıdaki tablo 3’de özetlendiği şekilde doz ayarlaması yapılması önerilir (bkz. bölüm 5.2.). Eğer tedavi sırasında, hesaplanan kreatinin klerensi 30 mL/dk’nın altına düşerse, XELTABİN®’e devam edilmemelidir.

dereceye gerileyinceye kadar tedaviye ara verilir

2. ortaya çıkış Tedavi tamamen sonlandırılır Uygulanabilir değil

Orta derecede böbrek yetmezliğine yönelik bu doz ayarl ama önerileri hem monoterapi hem de kombinasyon şeklinde kullanım için geçerlidir. Doz hesaplamaları için Tablo 1 ve 2’ye bakınız.

Pediyatrik popülasyon: XELTABİN®’in çocuklardaki etkililik ve güvenliliği incelenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon: XELTABİN® monoterapisi için başlangıç dozunun ayarlanması gerekmez. Ancak tedaviye bağlı ağır 3 veya 4. derece advers olaylar, 60 yaş ve üzeri yaştaki hastalarda , daha genç hastalara kıyasla daha sık olmuştur.

XELTABİN® diğer ajanlarla kombinasyon halinde kullanıldığında, 3 ve 4. derece advers ilaç reaksiyonları (AİR) ve ilacın bırakılmasına sebep olan AİR’ler yaşlı hastalarda (≥ 65) genç hastalardan daha fazla yaşanmıştır. Yaşlı (60 yaş ve üzeri yaştaki) hastaların dikkatle izlenmesi önerilir.

Dosetaksel ile ko mbinasyonda: 60 yaş ve üzeri yaştaki hastalarda, tedaviye bağlı 3 veya 4. derece advers olaylar ve tedaviye bağlı ciddi advers olayların insidansında artış gözlenmiştir (bkz. bölüm 5.1). XELTABİN®-dosetaksel kombinasyonu ile tedavi edilen 60 yaş ve üzeri yaştaki hastalar için, XELTABİN® başlangıç dozunun % 25 azaltılması (günde iki kez 950 mg/m2) önerilir. Doz hesaplamaları için Tablo 2’ye bakınız.

4.3 Kontrendikasyonlar

XELTABİN®, kapesitabin ya da yardımcı maddelerin herhangi birisine karşı aşırı duyarl ılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

XELTABİN®, floropirimidin tedavisine karşı ağır ve beklenmeyen reaksiyon öyküsü olan hastalarda veya florourasile karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

Diğer floroprimidinler gib i XELTABİN ®, tam dihidropirimidin dehidrojenaz (DPD) eksikliği olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.4.).

XELTABİN® ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 30 mL/dk’nın altında) kontrendikedir.

Yakın zamanda veya eş z amanlı olarak brivudin ile tedavi gören hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.4 ve bölüm 4.5.).

Eğer kombinasyon rejimindeki herhangi bir ajana bağlı bir kontrendikasyon mevcutsa , bu ajan kullanılmamalıdır.

XELTABİN® gebelik ve laktasyonda kontrendikedir.

XELTABİN®, ağır lökopenisi, nötropenisi veya trombositopenisi olan hastalarda, ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Doz kısıtlayıcı toksisiteler: Doz kısıtlayıcı toksisiteler diyare, karın ağrısı, mide bulantısı, stomatit ve el- ayak sendromunu (el-ayak deri reaksiyonları, palmar-plantar eritrodisestezi) içerir. Advers reaksiyonların çoğu geri dönüşlüdür ve dozların kesilmesi veya azaltılması gerekse bile , tedavinin kalıcı olarak kesilmesini gerektirmez.

Diyare: Şiddetli diyare hastaları dikkatle izlenmeli ve su kaybetmeleri halinde sıvı ve elektrolit replasmanı yapılmalıdır. Standart diyare önleyici tedaviler e (örn., loperamid) başlanmalıdır kullanılabilir. Kanada Ulusal Kanser Enstitüsü Klinik Çalışma Grubu (NCIC-CTC) tarafından 2. derece diyare, dışkılama sıklığının 4-6/gün olması veya gece dışkılaması, 3. derece diyare, dışkılama sıklığının 7-9/gün olması veya gece dışkılaması veya dışkının tutulamaması ve malabsorpsiyon olarak tanımlanmaktadır. 4. derece diyare, günlük dışkılama sayısının ≥ 10 olması veya belirgin kanlı diyare görülmesi veya parenteral destek ihtiyacı duyulmasıdır. Doz gerektiği biçimde azaltılmalıdır (bkz. bölüm 4.2.).

Dehidratasyon: Dehidratasyon başladığı anda önlenmeli ya da düzeltilmelidir. Anoreksi, asteni, bulantı, kusma ya da diyaresi olan hastalar hı zla dehidrate olabilirler. Özellikle daha önce böbrek fonksiyonlarında bozulma olan hastalarda ya da XELTABİN ®’in nefrotoksik ilaçlar ile eş zamanlı verildiği du rumlarda, dehidratasyon akut böbrek yetmezliğine neden olabilir . 2. derece (ya da daha yüksek) dehidratasyon ortaya çıktığında, XELTABİN® tedavisine derhal ara verilmeli ve dehidratasyon düzeltilmelidir. Hasta rehidrate edilinceye ve dehidratasyona zemin hazırlayan neden düzeltilinceye ya da kontrol altına alınıncaya değin , tedaviye yeniden başlanmamalıdır. Uygulanan doz modifikasyonları tetikleyici advers olaylar için gerekli olduğu şekilde uygulanmalıdır (bkz. bölüm 4.2).

El-ayak sendromu (el-ayak deri r eaksiyonu veya palmar -plantar eritrodizestezi veya kemoterapiye bağlı akral eritem olarak da bilinir):

1. derece el ve ayak sendromu, el ve/veya ayaklarda uyuşmalar, dezestezi/parestezi,

karıncalanma, ağrısız şişlikler ya da eritem ve/veya bu organlarda hastanın normal aktivitelerini bozmayan bir rahatsızlık hissidir. 2. derece el ve ayak sendromu, el ve/veya ayaklarda ağrılı eritem ve şişlikler ve/veya hastanın günlük yaşam aktivitelerini etkileyen bir rahatsızlık hissidir.

3. derece el ve ayak sendromu, el ve/veya ayaklarda nemli deri soyulması, ülserasyon, bül

oluşumu ve şiddetli ağrı ve/veya hastanın çalışamamasına veya günlük yaşam aktivitelerini yerine getirememesine yol açan şiddetli bir rahatsızlık hissidir. Kalıcı veya şiddetli (2. derece ve üzeri) el-ayak sendromu, en sonunda hastanın parmak izinin kaybolmasına neden olarak kimliğini etkileyebilir. 2 ya da 3. derece el ve ayak sendromu ortaya çıkarsa, bu durum iyileşinceye ya da 1. dereceye gerileyinceye kadar, XELTABİN ® tedavisine ara verilmelidir . 3. derece el ve ayak sendromu sonrasında, müteakip XELTABİN® dozları azaltılmalıdır . XELTABİN® ve sisplatin kombine olarak kullanıldığında, sisplatinin etkililiğini azalttığı yönünde yayınlanan raporlar doğrultusunda, el ve ayak sendromunun semptomatik veya sekonder profilaktik tedavisinde B6 vitaminin (piridoksin) kullanımı tavsiye edilmez . Dekspantenolün kapesitabin ile tedavi edilen hastalarda el -ayak sendromu profilaksisi için etkili olduğuna dair bazı kanıtlar mevcuttur.

Kardiyotoksisite Kardiyotoksisite, miyokard enfarktüsü, anjina, ritim bozuklukları, kardiyojenik şok, ani ölüm ve elektrokardiyografik değişiklikler (çok nadir QT uzaması vakaları dahil) dahil olmak üzere

floropirimidin tedavisi ile ilişkilendirilmiştir. Bu advers reaksiyonlar, önce den koroner arter hastalığı öyküsü olan hastalarda daha yaygın olabilir. Kapesitabin alan hastalarda kardiyak aritmiler (ventriküler fibrilasyon, torsades de pointes ve bradikardi dahil), angina pektoris, miyokard enfarktüsü, kalp yetmezliği ve kardiyomiyopati bildirilmiştir. Önemli kalp hastalığı, aritmi ve anjina pektoris öyküsü olan hastalarda dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.8).

Hipo veya hiperkalsemi: Kapesitabin tedavisi sırasında hipo veya hiperkalsemi bildirilmiştir. Önceden hipo veya hiperkalsemisi olan hastalarda dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.8.).

Santral veya periferik sinir sistemi hastalıkları: Santral veya periferik sinir sistemi hastalığı ( örn. beyin metastazı, nöropati) olan hastalarda dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.8.).

Diabetes mellitus veya elektrolit dengesizliği: XELTABİN® tedavisi sırasında kötüleşebilece ğinden dolayı diabetes mellitus u veya elektrolit dengesizliği olan hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Kumarin-türevi antikoagülanlar Tek doz varfarin uygulaması ile yapıl an bir etkileşim çalışmasında, S-varfarinin ortalama EAA değerinde belirgin bir artış (% 57) meydana gelmiştir. Bu sonuçlar, sitokrom P450 2C9 izoenzim sisteminin kapesitabin tarafından inhibisyonuna bağlı bir etkileşimin varlığını düşündürmektedir. XELTABİN® ile eş zamanlı olarak oral kumarin türevi antikoagülan tedavisi alan hastaların antikoagülan yanıtları (INR veya protrombin zamanı ) yakından izlenmeli ve antikoagülan dozu bu doğrultuda ayarlanmalıdır (bkz. bölüm 4.5).

Brivudin Brivudin, kapesitabin ile eş zamanlı uygulanmamalıdır. Bu ilaç etkileşimini takiben ölümcül vakalar bildirilmiştir. Brivudin tedavisinin bitişi ile kapesitabin tedavisinin başlangıcı arasında en az 4 haftalık bir bekleme süresi olmalıdır. Brivudin tedavisine son kapesitabin doz undan 24 saat sonra başlanabilir (bkz. bölüm 4.3 ve bölüm 4.5). Kapesitabin ile tedavi edilen hastalara kazara brivudin uygulanması durumunda, kapesitabinin toksisitesini azaltmak için etkili önlemler alınmalıdır. Derhal hastaneye yatı ş önerilmektedir. Sis temik enfeksiyonları ve dehidratasyonu önlemek için tüm önlemler başlatılmalıdır.

Karaciğer yetmezliği: Karaciğer yetmezliği olan hastalarda etkililik ve güvenlilik verilerinin olmamasından dol ayı, metastaz bulunup bulunmama sından bağımsız olarak düşük ve ya orta derecede karaciğer bozukluğu olan hastalarda XELTABİN® kullanımı dikkatle izlenmelidir. Bilirubinde tedaviyle ilgili >3.0 x normal üst sınır da artış veya karaciğer aminotransferazında (ALT, AST) tedaviyle ilgili >2.5 x normal üst sınırda artış olursa XELTABİN® uygulamasına ara verilmelidir. Bilirubin ≤3.0 x normal üst sınır düzeyine veya karaciğer aminotransferazı ≤2.5 x normal üst sınır düzeyine düşerse tedaviye kaldığı yerden devam edilebilir.

Böbrek yetmezliği: Orta derecede böbrek yetmez liği olan hastalarda (kreatinin klerensi 30 -50 mL/dk), 3. veya 4. derece advers reaksiyonların insidansı genel popülasyona kıyasla artmıştır (bkz. bölüm 4.2. ve

4.3.).

Dihidropirimidin dehidrojenaz (DPD) eksikliği DPD aktivitesi, 5 -fluorourasil katabolizmasında hız sınırlayıcıdır (bkz. bölüm 5.2.). Bu nedenle DPD eksikliği olan hastalar, örneğin stomatit, diyare, mukozal inflamasyon, nötropeni ve nörotoksisite dahil olmak üzere floroprimidinlere bağlı toksisite riski altındadır. DPD eksikliğine bağlı toksis ite genellikle tedavinin ilk siklusu sırasında veya doz artışından sonra ortaya çıkar.

Tam DPD eksikliği Tam DPD eksikliği nadir görülür (Beyaz ırkların %0.01-0.5’i). Tam DPD eksikliği olan hastalar, yaşamı tehdit eden veya ölümcül toksisite için yüksek risk altındadır ve XELTABİN® ile tedavi edilmemelidir (bkz. bölüm 4.3.).

Kısmi DPD eksikliği Kısmi DPD eksikliğinin Beyaz ırk nüfusunun %3- 9’unu etkilediği tahmin edilmektedir. Kısmi DPD eksikliği olan hastalar, potansiyel olarak yaşamı tehdit eden ciddi b ir toksisite riski altındadır. Bu toksisiteyi sınırlamak için azaltılmış bir başlangıç dozu düşünülmelidir. DPD eksikliği, doz azaltılması için diğer rutin önlemlerle birlikte dikkate alınması gereken bir parametre olarak düşünülmelidir. Başlangıç dozunun azaltılması tedavinin etkinliğini etkileyebilir. Ciddi toksisite olmaması durumunda, dikkatli izleme ile sonraki dozlar arttırılabilir.

DPD eksikliği testi Optimum tedavi öncesi test metodolojilerine ilişkin belirsizliklere rağmen XELTABİN ® ile tedaviye başlamadan önce fenotip ve/veya genotip testi yapılması önerilir. Uygulanabilir klinik kılavuzlar dikkate alınmalıdır.

DPD eksikliğinin genotipik karakterizasyonu DPYD geninin nadir mutasyonları için tedavi öncesi testler, DPD eksikliği olan hastaları belirleyebilir. Dört DPD varyantı c.1905+1G>A [DPYD*2A olarak da bilinir], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T ve c.1236G>A/HapB3 DPD enzimatik aktivitesinin tamamen yokluğuna veya azalmasına neden olabilir. Diğer nadir varyantlar da ciddi veya yaşamı tehdit eden toksisite riskinin artmasıyla ilişkili olabilir. DPYD gen lokusundaki belirli homozigot ve bileşik heterozigot mutasyonların (örneğin c.1905+1G>A veya c.1679T>G’nin en az bir alleli ile dört varyantın kombinasyonları) , DPD enzimatik aktivitesinin tamamen v eya tamamına yakın ının yokluğuna neden olduğu bilinmektedir. Belirli heterozigot DPYD varyantları ( c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T ve c.1236G>A/HapB3 varyantları dahil) olan hastalarda, floropirimidinlerle tedavi şiddetli toksisite riskinde artışa neden olur. Beyaz ırktan hastalarda DPYD genindeki heterozigot c.1905+1G>A genotipinin sıklığı yaklaşık %1, c.2846A>T için %1.1, c.1236G>A/HapB3 varyantları için %2.6 -6.3 ve c.1679T >G için %0.07 ile %0.1’dir. Beyaz ırk dışındaki diğer popülasyonlarda dört DPYD varyantının (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T ve c.1236G>A/HapB3) sıklığına ilişkin veriler sınırlıdır. Şu anda dört DPYD varyantının Afrika (-Amerika) veya Asya kökenli popülasyonlarda neredeyse hiç olmadığı kabul edilmektedir.

DPD eksikliğinin fenotipik karakterizasyonu DPD eksikliğinin fenotipik karakterizasyonu için plazmada endojen DPD substratı urasil in (U) tedavi öncesi kan düzeylerinin ölçülmesi önerilir.

Tedavi öncesi yüksek urasil konsantrasyonu, artan toksisite riski ile ilişkilidir. Tam ve kısmi DPD eksikliğini tanımlayan urasil eşikleri üzerindeki belirsizliklere rağmen kan urasil seviyesi ≥ 16 ng/ml ve <150 ng/ml, kısmi DPD eksikliğinin göstergesi olarak kabul edilmeli ve floroprimidin toksisitesi için artan risk ile ilişkilendirilmelidir. Kan urasil düzeyi ≥ 150 ng/ml, tam DPD eksikliğinin göstergesi olarak kabul edilmeli ve yaşamı tehdit eden veya ölümcül floropirimidin toksisitesi riski ile ilişkilendirilmelidir.

Oftalmolojik komplikasyonlar Hastalar özellikle önceden gelen göz bozukluğu öyküleri varsa, keratit ve kornea bozuklukları gibi oftalmolojik komplikasyonlar açısından dikkatle izlenmelidir. Göz bozukluklarının tedavisine klinik olarak uygun olduğunda başlanmalıdır.

Ciddi deri reaksiyonları: XELTABİN®, Stevens -Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz gibi ciddi deri reaksiyonlarına neden olabilir. Tedavi sırasında ciddi bir deri reaksiyonu gözlemlenen hastalarda XELTABİN® kullanımı kalıcı olarak durdurulmalıdır.

Laktoz Bu tıbbi ürün yardımcı madde ola rak anhidröz laktoz içer diği için , nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp- laktoz eksikliği veya glukoz -galaktoz malabsorbsiyonu problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Sodyum Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)’dan az sodyum ihtiva eder. Bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektedir.

XELTABİN® tabletler ezilmemeli veya kesilmemelidir. Hastanın veya hasta bakıcısının ezilmiş veya kesilmiş XELTABİN ® tabletlere maruz kalması durumunda advers ilaç reaksiyonları meydana gelebilir (bkz. Bölüm 4.8).

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinler ile gerçekleştirilmiştir.

Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler

Brivudin: Literatürde brivudin ve floroprimidinler (örneğin kapesita bin, 5- florourasil, tegafur) arasında, dihidropirimidin dehidrojenazın brivudin tarafından inhibisyonundan kaynaklanan, klinik olarak anlamlı bir ilaç -ilaç etkileşimi tanımlanmıştır. Floropirimidin toksisitesinde artışa yol açan bu etkileşim, fatal potansi yel taşır. Bu nedenle XELTABİN ® ile birlikte aynı zamanda verilmemelidir (bkz. bölüm 4.3 ve bölüm 4.4.). Brivudin tedavisinin bitimi ile XELTABİN ® tedavisinin başlangıcı arasında en az 4 haftalık bir bekleme periyodu olmalıdır. Brivudin tedavisine son XELTABİN® dozundan 24 saat sonra başlanabilir.

Sitokrom P-450 2C9 substratları: Varfarin dışında kapesitabin ve diğer CYP2C9 substratları arasında hiçbir resmi etkileşim çalışması yürütülmemiştir. Kapesitabin, 2C9 substratları (örn. fenitoin) ile birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır. Ayrıca aşağıdaki kumarin türevi antikoagülanlarla etkileşime ve bölüm 4.4'e bakınız.

Kumarin türevi antikoagülanlar: Varfarin ve fenprokumon gibi kumarin türevi antikoagülanlar ile eş zamanlı olarak kapesitabin alan has talarda koagülasyon parametreleri nde değişiklikler ve/veya kanama bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar kapesitabin tedavisinin başlatılmasını izleyen birkaç gün içerisinde ve birkaç aya kadar; az sayıda olguda ise, kapesitabin kesildikten sonraki bir ay içerisinde ortaya çıkmıştır. Bir klinik farmakokinetik etkileşim çalışmasında, tek doz 20 mg varfarin den sonra , kapesitabin tedavisi S-varfarinin EAA (Eğri Altı Alanı) değerini % 57 artırmış ve INR değeri de % 91 artmıştır. R-varfarinin metabolizması etkilenmediğinden, bu sonuçlar kapesitabinin izozim 2C9'u aşağı regüle ettiğini, ancak izozim 1A2 ve 3A4 üzerinde hiçbir etkisinin olmadığını göstermektedir. XELTABİN ® ile eş zamanlı olarak kumarin türevi antikoagülan alan hastalar, koagülasyon parametrelerindeki (protrombin zamanı veya INR) değişiklikler için düzenli olarak izlenmeli ve antikoagülan dozu bu doğrultuda ayarlanmalıdır.

Fenitoin: Kapesitabinin fenitoin ile birlikte kullanımı sırasında, münferit vakalarda fenitoin intoksikasyonu semptomlarına yol açan y üksek fenitoin plazma konsantrasyonları bildirilmiştir. Kapesitabin ile birlikte fenitoin alan hastalar, artan fenitoin plazma konsantrasyonları için düzenli olarak izlenmelidir.

Folinik asit/folik asit: Kapesitabin ve folinik asit ile yapılan bir kombin asyon çalışması, folinik asidin kapesitabin ve metabolitlerinin farmakokinetiği üzerine majör bir etkisinin olmadığını göstermiştir. Bununla birlikte, folinik asidin kapesitabinin farmakodinamiği üzerine etkisi vardır ve kapesitabinin toksisitesini artırab ilir: Aralıklı doz uygulaması ile tek başına kapesitabinin maksimum tolere edilen dozu (MTD, 3000 mg/m2/gün iken kapesitabin folinik asit ile ( oral olarak günde iki defa 30 mg) kombine edildiğinde 2000 mg/m 2/gün’dür. Artan toksisite, 5- FU/LV'den bir kapesitabin rejimine geçilmesiyle ilgili olabilir. Bu, folinik asit ve folik asit arasındaki benzerlik nedeniyle folat eksikliği için folik asit takviyesi ile de ilgili olabilir.

Antasit: Kanser hastalarında alüminyum hidroksit ve mag nezyum hidroksit içeren bi r antiasidin, kapesitabinin farmakokinetiği üzerinde ki etkisi ar aştırılmıştır. Kapesitabin ve bir metabolitinin (5'-DFCR) plazma konsantrasyonlarında küçük bir artış olmuştur; 3 majör metabolit (5' -DFUR, 5-FU ve FBAL) üzerinde ise herhangi bir etki olmamıştır. Allopurinol: 5-FU'nun etkinliğinde olası azalma ile 5-FU için allopurinol ile etkileşimler gözlenmiştir . Allopurinolün kapesitabin ile birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.

Interferon alfa: Kapesitabin MTD'si tek başına kullanıldığında günde 3000 mg /m2 iken interferon alfa -2a ile birlikte kullanıldığında günde 2000 mg/m2 (günde 3 MIU/m2) olmuştur.

Radyoterapi XELTABİN®, tek başına aralıklı dozlama şeklinde kullanıldığında maksimum tolere edilebilir dozu (MTD) günde 3000 mg/m 2 iken, rektal kanser iç in radyoterapi ile kombine edildiği durumlarda, devamlı veya günlük olarak Pazartesi’den Cuma’ya 6 haftalık radyoterapi kürü olarak kullanıldığında günde 2000 mg/m2’dir.

Okzaliplatin Kapesitabin ok zaliplatin ile kombinasyon halinde veya ok zaliplatin ve bevasizumab ile kombinasyon halinde uygulandığında, kapesitabin veya metabolitlerine, serbest platine veya toplam platine maruziyette klinik olarak anlamlı bir fark olmamıştır.

Bevasizumab: Oksaliplatin varlığında bevasizumabın kapesitabin veya metaboli tlerinin farmakokinetik parametreleri üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmamıştır.

Besinlerle etkileşim Bütün klinik araştırmalarda, hastalar kapesitabini yemekten 30 dakika sonra almıştır. Bilinen güvenlilik ve etkinlik verileri besinlerle birli kte uygulama ile edinilen veriler olduğu için, XELTABİN®’in besinlerle birlikte alınması önerilmektedir. Besinlerle birlikte uygulama kapesitabin emilim hızını azaltır (bkz. bölüm 5.2).

4.6 Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon) XELTABİN®’in gebelik ve/veya fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı etkileri bulunmaktadır. XELTABİN® gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar XELTABİN® tedavisi sırasında gebelikten kaçınmaları gerektiği konusunda uyarılmalıdırlar. Eğer hasta XELTABİN ® alırken hamile kalırsa fetüs için potansiyel tehlike açıklanmalıdır.

Tedavi sırasında ve son XELTABİN ® dozundan sonraki 6 ay boyunca etki li bir doğum kontrol yöntemi kullanılmalıdır. Genetik toksisite bulgularına dayalı olarak, üreme potansiyeli olan kadın partnerleri olan erkek hastalar, tedavi sırasında ve son XELTABİN ® dozunu takiben 3 ay boyunca etkili bir doğum kontrolü kullanmalıdırlar.

Doğurgan kadınlar XELTABİN ® tedavisi sırasında gebelikten kaçınmalarının gereği konusunda uyarılmalıdırlar.

Gebelik dönemi XELTABİN® uygulanan gebelerle yapılmış herhangi bir çalışma yoktur, ancak XELTABİN ®’in farmakolojik ve toksikolojik özelliklerine dayanarak, gebe kadınlara uygulandığı takdirde fetüse zararlı olabileceği tahmin edilmektedir. Hayvanlarda yürütülen üreme toksisitesi çalışmalarında, kapesitabin uygulaması embriyoletalite ve teratojenisiteye neden olmuştur. Bu bulgular, floropirimidin türevlerinin beklenen etkilerindendir. Kapesitabin potansiyel insan teratojeni olarak değerlendirilmelidir. Kapesitabin gebelik boyunca kontr endikedir. XELTABİN® gebelik süresince kullanılırsa veya hasta ilacı kullanırken hamile kalırsa, hasta fetüse yönelik potansiyel tehlikeden haberdar edilmelidir.

XELTABİN®’nin gebelik ve/veya fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı etkileri bulunmaktadır. XELTABİN® gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi İlacın, insan sütüne geçip geçmedi ği bilinmemektedir. Kapesitabinin süt üretimi üzerindeki etkisini veya insan anne sütündeki varlığını değerlendirmek için herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Emziren farelerde, kapesitabinin tek oral uygulamasını içeren bir çalışmada, sütte önemli miktarla rda kapesitabin metabolitleri bulunmuştur. Bu yüzden XELTABİN ® tedavisi sırasında, emzirmenin kesilmesi gerekmektedir. Emzirilen bebeğe zarar verme potansiyeli bilinmediğinden, kapesitabin tedavisi sırasında ve son dozdan 2 hafta sonrasına kadar emzirme kesilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite Kapesitabinin fertilite üzerine etkisi ile ilgili veri bulunmamaktadır . Kadınlardan çocuk doğurma potansiyeli bulunanlar ve erkekler, çalışma süresince ve çalışmanın sonundaki makul bir süre için kabul edilebilir bir doğum kontrol metodu kullanmayı kabul etmeleri halinde kapesitabinin ana çalışmalarına katılmışlardır. Hayvan çalışmalarında fertilite üzer ine etkiler gözlenmiştir (bkz. bölüm 5.3.).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

XELTABİN®’in araç ve makine kulla nma yeteneği üzerinde, küçük ya da orta dereceli etkileri vardır. XELTABİN® sersemlik, yorgunluk ve bulantıya sebep olabilir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti Kapesitabinin genel güvenlilik profili, çok sayıda endikasyon için monoterapi olarak kapesitabin tedavisi alan veya farklı kemoterapi rejimleriyle kombinasyon şeklinde kapesitabin alan 3000’den fazla hastadan elde edilen verilere dayanmaktadır. M etastatik meme kanseri, metastatik kolorektal k anser ve adjuvan kolon kanseri olan popülasyonlarda kapesitabin monoterapisinin güvenlilik profilleri benzer şekildedir. Çalışma tasarımları ve önemli etkililik bulguları dahil, önemli çalışmaların detayları için bölüm 5.1.’e bakınız.

En yaygın bildirilen ve/veya klinik açıdan önemli tedaviyle ilişkili advers ilaç reaksiyonları (AİR’ler); gastrointestinal hastalıklar (özellikle diyare, bulantı, kusma, karın ağrısı, stomatit), el- ayak sendromu (palmar -plantar eritrodisestezi), yorgunluk, asteni, anoreksi, kardiyotoksisite, daha önce kıs ıtlı böbrek fonksiyonu olanlarda böbrek fonksiyon bozukluğunda artış ve tromboz/emboli olmuştur.

Advers reaksiyonların tablo şeklinde özeti Araştırmacı tarafından kapesitabin uygulaması ile muhtemelen, olası veya uzaktan ilişkili kabul edilen AİR’ler, tek ajan olarak verilen kapesitabin için Tablo 4’te ve çok sayıda endikasyonda farklı kemoterapi rejimleriyle kombinasyon halinde verilen kapesitabin için Tablo 5’te sunulmaktadır. Advers reaksiyonlar, sistem organ sınıfı ve görülme sıklığına göre aşağıdaki g ibi sıralanmıştır: Ç ok yaygın (≥1/10), yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) . Her sıklık grubunda, Aİ R’ler azalan ö nem sırasında sunulmaktadır. Kapesitabin Monoterapisi: Tablo 4’te; 1900’den fazla hastayı içeren üç önemli çalışmadan (çalışma M66001, SO14695 ve SO14796) elde edilen güvenlilik verilerinin toplu bir analizine dayalı olarak, kapesitabin monoterapisi kullanımı ile ilişkili Aİ R’ler listelenmektedir. AİR’ler, toplu analizden elde edilen genel insidansa göre uygunluk sıklık grubuna eklenmiştir.

Tablo 4: Kapesitabin monoterapisi ile t edavi edilen hastalarda bildirilen ilişkili AİR’lerin özeti

Vücut Sistemi Çok Yaygın

dereceler Yaygın

Tüm dereceler Yaygın Olmayan

Şiddetli ve/veya Yaşamı tehdit eden (derece 3-4) veya tıbbi olarak önemli kabul edilenler Seyrek/Çok Seyrek

(Pazarlama Sonrası Deneyim) Enfeksiyonlar enfestasyonlar - Herpes virüsü enfeksiyonu, Nazofarinjit, Alt solunum yolu enfeksiyonu Sepsis, İdrar yolu enfeksiyonu, Selülit, Tonsillit, Farenjit, Oral kandidiyaz, Grip, Gastroenterit, Mantar enfeksiyonu, Enfeksiyon, Diş apseleri

Benign, malign belirlenememiş neoplazm - - Lipom Kan ve lenf sistemi hastalıkları - Nötropeni, Anemi Febril nötropeni, Pansitopeni, Granülositopeni, Trombositopeni, Lökopeni, Hemolitik anemi, Uluslararası Normalize Oranda

(INR)

artış/Protrombin zamanı uzaması

Bağışıklık sistemi hastalıkları - - Aşırı duyarlılık Anjiyoödem (seyrek) Metabolizma ve beslenme hastalıkları Anoreksi Dehidrasyon, Kilo kaybı Diyabet, Hipokalemi, İştah bozukluğu, Malnütrisyon, Hipertrigliseridemi

Psikiyatrik hastalıklar - Uykusuzluk, Depresyon Konfüzyonel durum, Panik atak, Depresyon hali, Libido azalması

Sinir sistemi hastalıkları - Baş ağrısı, Letarji, Baş dönmesi, Parestezi, Tat Afazi, Bellek bozukluğu, Ataksi, Senkop, Denge Toksik lökoensefalopati (çok seyrek)

alma duyusunda değişiklik bozukluğu, Duyusal bozukluk, Periferik nöropati Göz hastalıkları - Lakrimasyonda artış, Konjunktivit, Göz iritasyonu Görme keskinliğinde azalma, Çift görme Gözyaşı kanalı darlığı (seyrek), kornea hastalıkları (seyrek), keratit (seyrek), benekli keratit (seyrek) Kulak ve iç kulak hastalıkları - - Vertigo, Kulak ağrısı

Kalp hastalıkları - - Kararsız angina, Angina pektoris, Miyokard iskemisi/enfarktüs, Atriyal fibrilasyon, Aritmi, Taşikardi, Sinus taşikardisi, Çarpıntılar Ventriküler fibrilasyon (seyrek), QT uzaması (seyrek), Torsade de pointes (seyrek), Bradikardi (seyrek), Vazospazm (seyrek) Vasküler hastalıklar - Tromboflebit Derin ven trombozu, Hipertansiyon, Peteşi, Hipotansiyon, Sıcak basması, Periferik soğukluk

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar - Dispne, Epistaksis, Öksürük, Rinore Pulmoner emboli, Pnömotoraks, Hemoptiz, Astım, Efor dispnesi

Gastrointestinal hastalıklar İshal, Kusma, Bulantı, Stomatit, Karın ağrısı Gastrointestinal kanama, Kabızlık, Üst karın ağrısı, Dispepsi, Gaz, Ağız kuruluğu Bağırsak tıkanıklığı, Assit, Enterit, Gastrit, Disfaji, Alt karın ağrısı, Özofajit, Karında rahatsızlık, Gastroözofageal reflü hastalığı, Kolit, Dışkıda kan

Hepato-biliyer hastalıklar - Hiperbilirubinemi, Karaciğer fonksiyon testi anormallikleri Sarılık Karaciğer yetmezliği (seyrek), Kolestatik hepatit (seyrek) Deri ve deri altı dokusu Palmar- plantar Döküntü, Alopesi, Eritem, Deride Bül, Deri ülseri, Döküntü, Ürtiker, Deride lupus eritematozus

hastalıkları eritrodisestezi sendromu* kuruluk, Kaşıntı, Deride aşırı pigmentasyon, Maküler döküntü, Deri deskuamasyonu, Dermatit, Pigmentasyon hastalığı, Tırnak bozukluğu Işığa duyarlılık reaksiyonu, Palmar eritem, Yüzde şişme, Purpura, Radyasyon recall sendromu (seyrek), Stevens- Johnson Sendromu ve Toksik Epidermal Nekroliz (çok seyrek) gibi ciddi deri reaksiyonları (bkz. bölüm 4.4.) Kas iskelet ve bağ doku hastalıkları - Ekstremitede ağrı, Sırt ağrısı, Artralji Eklemlerde şişme, Kemik ağrısı, Yüz ağrısı, Kas iskelet sertliği, Kas zayıflığı

Böbrek ve idrar hastalıkları - - Hidronefroz, İdrar kaçırma, Hematüri, Noktüri, Kan kreatinin düzeyinde artış

Üreme sistemi ve meme hastalıkları - - Vajinal kanama Genel hastalıklar ve uygulama bölgesi rahatsızlıkları Yorgunluk, Asteni Pireksi, Periferik ödem, Halsizlik/Kırıklık, Göğüs ağrısı Ödem, Üşüme, Grip benzeri hastalık, Rigor, Vücut sıcaklığında artış

*: Pazarlama sonrası deneyime göre, kalıcı veya şiddetli palmar -plantar eritrodisaestezi sendromu sonunda parmak izi kaybına neden olabilir (bkz. bölüm 4.4). Kombinasyon tedavisinde kapesitabin: Tablo 5’te; 3000’den fazla hastadan elde edilen güvenlilik verilerine dayalı olarak, kapesitabinin çok sayıda endikasyonda farklı kemoterapi rejimleri ile kombinasyon hal inde kullanılmasıyla ilişkili AİR’ler listelenmektedir. AİR’ler, majör klinik çalışmalardan herhangi birinde görülen en yüksek insidansa göre uygun sıklık grubuna (Çok yaygın veya Yaygın) eklenmiştir ve yalnızca, kapesitabin monoterapisinde görülenlere ek olarak meydana gelmeleri veya kapesitabin monoterapisine kıyasla daha yüksek sıklık grubunda görülmeleri durumunda eklenmiştir (bkz. Tablo 4). Kombinasyon tedavisinde kapesitabin için bildirilen yaygın olmayan Aİ R’ler, kapesitabin monoterapisi için bildirilen veya kombinasyon ajanıy la monoterapi için bildirilen AİR’lerle tutarlıdır (literatürde ve/veya ilgili kısa ürün bilgilerinde).

AİR’lerden bazıları, kombinasyon ajanıyla yaygın görülen reaksiyonlar dır (örn. dosetaksel veya oksaliplatin ile pe riferik duyusal nöropati, bevasizumab il e görülen hipertansiyon); kapesitabin tedavisiyle bir alevlenme olduğu da göz ardı edilemez.

Tablo 5: Kombinasyon tedavisinde kapesitabin ile tedavi edilen hastalarda bildirilen, kapesitabin monoterapisiyle görülenlere ek olarak veya kapesitabin monoterapisine kıyasla daha yüksek sıklık grubunda görülen ilişkili AİR’lerin özeti Vücut Sistemi Çok Yaygın Tüm dereceler Yaygın Tüm dereceler Seyrek/Çok Seyrek

(Pazarlama Sonrası Deneyim) Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar - Herpes zoster, İdrar yolu enfeksiyonu, Oral kandidiyaz, Üst solunum yolu enfeksiyonu, Rinit, Grip, +Enfeksiyon, Oral herpes

Kan ve lenf sistemi hastalıkları +Nötropeni, +Lökopeni, +Anemi, +Nötropenik ateş, Trombositopeni Kemik iliği depresyonu, +Febril Nötropeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları - Aşırı duyarlılık Metabolizma ve beslenme hastalıkları İştah azalması Hipokalemi, Hiponatremi, Hipomagnezemi, Hipokalsemi, Hiperglisemi

Psikiyatrik hastalıklar - Uyku bozukluğu, Anksiyete

Sinir sistemi hastalıkları Parestezi ve disestezi, Periferik nöropati, Periferik duyusal nöropati, Tat alma duyusunda değişiklik, Baş ağrısı Nörotoksisite, Tremor, Nevralji, Aşırı duyarlılık reaksiyonu, Hipoestezi

Göz hastalıkları Lakrimasyonda artış Görme bozuklukları, Göz kuruluğu, Göz ağrısı, Görme kaybı, Bulanık görme

Kulak ve iç kulak hastalıkları - Kulak çınlaması, Hipoakuzi

Kalp hastalıkları - Atriyal fibrilasyon, Kardiyak iskemi/infarktüs

Vasküler hastalıklar Alt ekstremitede ödem, Hipertansiyon, +Emboli ve tromboz Kızarma, Hipotansiyon, Hipertansif kriz, Sıcak basması, Flebit

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar Boğaz ağrısı, Farenks disestezisi Hıçkırık, Farengolarengeal ağrı, Ses kısıklığı

Gastrointestinal hastalıklar Kabızlık, Dispepsi Üst gastrointestinal kanama, Ağız ülserleri,

Gastrit, Karında şişkinlik, Gastroözofageal reflü hastalığı, Oral ağrı, Disfaji, Rektal kanama, Alt karın ağrısı, Oral disestezi, Oral parestezi, Oral hipoestezi, Karında rahatsızlık Hepato-biliyer hastalıklar - Anormal karaciğer fonksiyonu

Deri ve deri altı dokusu hastalıkları Alopesi, Tırnak bozukluğu Hiperhidroz, Eritematöz döküntü, Ürtiker, Gece terlemeleri

Kas iskelet ve bağ doku hastalıkları Miyalji, Artralji, Ekstremitede ağrı Çene ağrısı, Kas spazmları, Çene kilitlenmesi, Kas zayıflığı

Böbrek ve idrar hastalıkları - Hematüri, Proteinüri, Renal kreatinin klerensinde azalma, Dizüri Dehidrasyona bağlı akut böbrek yetmezliği (seyrek) Genel hastalıklar ve uygulama bölgesi rahatsızlıkları Pireksi, Güçsüzlük, +Letarji, Sıcaklık intoleransı Mukozal inflamasyon, Bacak ağrısı, Ağrı, Üşüme, Göğüs ağrısı, Grip benzeri hastalık, +Ateş, İnfüzyonla ilişkili reaksiyon, Enjeksiyon bölgesi reaksiyonu, İnfüzyon bölgesinde ağrı, Enjeksiyon bölgesinde ağrı

Yaralanma, zehirlenme ve prosedürle ilişkili komplikasyonlar - Berelenme + Her terim için, sıklık sayımında, tüm derecelerden AİR’ler temel alınmıştır. “+” ile işaretlenen terimler için sıklık sayımında derece 3-4 AİR’ler temel alınmıştır. AİR’ler, majör kombinasyon çalışmalarının herhangi birinde gö rülen en yüksek insidansa göre eklenmiştir.

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

El ve ayak sendromu (EAS) (bkz. bölüm 4.4.): Kapesitabin monoterapisi çalışmalarında (kolon kanserinde adjuvan tedaviyi, metas tatik kolorektal kanser tedavisini ve meme kanseri tedavisini içer ir) 3 haftada bir, 1. ila 14. günlerde günde iki kez 1250 mg/m 2’lik kapesitabin dozu için tüm d erecelerden EAS %53 ila % 60 sıklığında gözlenmiş ve bu sıklık, metastatik meme kanserinin tedavisi için kapesitabin/dosetaksel kolunda % 63 olmuştur. Kapesitabin kombinas yon tedavisinde, 3 haftada

bir 1. ila 14. günlerde günde iki kez 1000 mg/m 2 kapesitabin dozu için tüm derecelerden EAS % 22 ila % 30 sıklığında gözlenmiştir.

Çok sayıda endikasyon (kolon kanseri, kolorektal kanser, mide k anseri ve meme kanseri) için kapesitabin monoterapisi veya farklı kemoterapi rejimleriyle kombinasyon halinde kapesitabin tedavisi uygulanan 4700’den fazla hastaya ilişkin verilerin elde edildiği 14 klinik ç alışmanın bir meta-analizi, kapesitabin tedavisine başlandıktan medyan 239 gün [% 95 GA 201, 288] sonra 2066 (% 43) hastada EAS (tüm derecelerden) oluştuğunu göstermiştir. Birlikte ele alınan tüm çalışmalarda, aşağıdaki eş değişkenler EAS gelişimi açısından yüksek bir riskle istatistiksel anlamlı ilişki göstermiştir: kapesitabin başlangıç dozunun (gram) a rtırılması, kümülatif kapesitabin dozunun azaltılması (0,1*kg), ilk altı haftada göreceli doz yoğunluğunu artırılması, çalışma tedavisi süresinin (hafta) artırılması, arta n y a ş (10 yıllık artışlarla), kad ın cinsiyet ve başlangıçta iyi ECOG performans durumu (0’a karşı ≥1).

İshal (bkz. bölüm 4.4.): Kapesitabin hastaların yaklaşık %50’sinde gözlenen ishalin oluşmasına yol açabilir.

Kapesitabin ile tedavi edilen 4700’den fazla hastanın yer aldığı 14 klinik çalışmanın meta - analizine ait sonuçlar birlikte ele alındığında tüm çalışmalarda aşağıdaki eş değişkenlerin diyare oluşumu açısından yüksek bir riskle istatistiksel anlamlı şekilde ilişkili olduğunu göstermiştir: kapesitabin başlangıç dozunun (gram) artırı lması, çalışma tedavisi süresinin (hafta) artırılması, artan yaş (10 yıllık artışlarla) ve kadın cinsiyet. Aşağıdaki eş değişkenler, diyare oluşumu açısından düşük bir riskle istatistiksel anlamlı ilişki göstermiştir: kümülatif kapesitabin dozunun artırılması (0.1 *kg) ve ilk altı haftada göreceli doz yoğunluğunu artırılması.

Kardiyotoksisite (bkz. bölüm 4.4.): Tablo 4 ve 5’te açıklanan AİR’lere ek olarak, insidansı % 0.1’den az olan aşağıdaki AİR’ler, 949 hastayı kapsayan 7 klinik çalışmaya (metastatik ko lorektal kanserde ve metastatik meme kanserinde 2 faz III ve 5 faz II klinik çalışma) ait klinik güvenlilik verilerinin birleştirilmiş analizine dayalı olarak , kapesitabin monoterapisinin kullanılmasıyla ilişkili olmuştur: kardiyomiyopati, kalp yetmezliği, ani ölüm ve ventriküler ekstrasistoller.

Ensefalopati: Tablo 4 ve 5’t e açıklanan AİR’lere ek olarak ve yukarıda belirtilen 7 klinik çalışmanın klinik güvenlilik verilerin in birleştirilmiş analizine dayalı olarak % 0.1’den düşük bir insidansla ensefalopati, kapesitabin monoterapisinin kullanılmasıyla ilişkili olmuştur.

Ezilmiş veya kırılmış kapesitabin tabletine maruziyet: Ezilmiş veya kırılmış kapesitabin tabletler e maruz kalınması durumunda, aşağıdaki advers ilaç reaksiyonları bildirilmiştir: göz de tahriş, göz de şişlik, deri döküntüsü, baş ağrısı, parestezi, diyare, bulantı, midede tahriş ve kusma.

Özel popülasyonlar

Yaşlı hastalar (bkz. bölüm 4.2.): Kapesitabin monoterapisiyle tedavi edilen 60 yaş ve üzeri yaştaki hastalara ait güvenlilik verilerinin bir analizi ve kapesitabin artı dosetaksel kombinasyon tedavisi uygulanan hastaların bir analizi, 60 yaş altı hastalara kıyasla tedavi ile ilişkili derece 3 ve 4 advers reaksiyonlar ın ve tedavi ile ilişkili ciddi advers reaksiyonların insidansında bir artış olduğunu göstermiştir. Ayrıca, 60 yaş altı hastalarla karşılaştırıldığında, kapesitabin artı dosetaksel ile tedavi edilen 60 yaş ve üzeri yaştaki daha fazla hasta advers reaksiyonlar nedeniyle tedaviyi erken dönemde bırakmıştır.

Kapesitabin ile tedavi edilen 4700’den fazla hastadan verilerin elde edildiği 14 klinik çalışmaya ilişkin bir meta-analizin sonuçları birlikte ele alındığında, tüm çalışmalarda, artan yaşın (10 yıllık artışlarla) EAS ve diyare oluşumu açısından yüksek bir riskle ve nötropeni gelişmesi açısından düşük bir riskle istatistiksel olarak anlamlı şekilde ilişkili olduğunu göstermiştir.

Cinsiyet: Kapesitabin ile tedavi edilen 4700’den fazla hastadan verilerin elde edildiği 14 klinik çalışmaya ilişkin bir meta -analizin sonuçları birlikte ele alındığında, tüm çalışmalarda, kadınların EAS ve diyare oluşumu açısından yüksek bir riskle ve nötropeni gelişmesi açısından düşük bir riskle istatistiksel olarak anlamlı şekilde ilişkili olduğunu göstermiştir.

Böbrek yetmezliği olan hastalar (bkz. bölüm 4.2, 4.4 ve 5.2): Kapesitabin monoterapisiyle (kolorektal kanser) tedavi edilen, başlangıçta böbrek yetmezliği olan hastalara ait güvenlilik verilerinin bir analizi; böbrek fonksiyonu normal olan hastalar a kıyasla tedavi ile ilişkili derece 3 ve 4 advers reaksiyonların insidansında bir artış olduğunu göstermiştir (böbrek yetmezliği olmayan hastalarda ( n=268) % 36’ya karşı hafif böbrek yetmezliği olanlarda ( n=257) % 41 ve orta düzeyde böbrek yetmezliği olanlarda ( n=59) % 54) (bkz. bölüm 5.2.). Böbrek fonksiyonu orta düzeyde bozulmuş hastalarda doz azaltma oranı yüksek (% 44) olurken, bu oranlar böbrek yetmezliği olmayan veya hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda % 33 ve % 32 olarak bulunmuştur; tedaviyi erken bırakma oranlarında da artış görülmüştür (ilk iki siklus sırasında % 21), bu oranlar böbrek yetmezliği olmayan veya hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda % 5 ve % 8 olarak belirlenmiştir.

Şüpheli Advers Reaksiyonların Raporlanması Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ ne bildirmeleri gere kmektedir ( www.titck.gov.tr; e -posta: [email protected] ; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Akut doz aşımı belirtileri bulantı, kusma , diyare, mukozit, gastrointestinal iritasyon ve kanama ve kemik iliği baskılanmasını içermektedir . Doz aşımı durumunda tıbbi bakım, ortaya çıkan klinik belirtilerin düzeltilmesini ve bunların olası komplikasyo nlarının önlenmesini amaçlayan, olaya özel, gerekli terapötik ve destekleyici tıbbi girişimleri kapsamalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Sitostatik ajan (antimetabolit), pirimidin analogları, kapesitabin ATC kodu: L01BC06

Etki mekanizması Kapesitabin, sitotoksik 5- florourasil (5 -FU) kısmının oral yoldan uygulanan bir prekürsörü olarak işlev gören sitotoksik olmayan bir floropirimidin karbamattır. Kapesitabin birkaç enzimatik basamak yoluyla aktive olur (bkz. Bölüm 5.2). 5-FU'ya nihai dönüşümde rol oyanayan enzim, timidin fosforilaz (ThyPase), tümör dokularında bulunur, ancak genellikle daha düşük seviyelerde olsa da normal dokularda da bulunur. İnsan kanser ksenograft modellerinde

kapesitabin, dosetaksel ile kombinasyon halinde sinerjistik bir etki göstermiştir; bu etki, timidin fosforilazın dosetaksel tarafından yukarı düzenlenmesi ile ilişkili olabilir.

5-FU'nun anabolik yolaktaki metabolizmasının deoksiridilik asidin timidilik aside metilasyon reaksiyonunu bloke ettiğine ve böylece deoksi ribonükleik asit (DNA) sentezine müdahale ettiğine dair kanıtlar vardır. 5-FU'nun kullanımı ayrıca RNA ve protein sentezinin inhibisyonuna yol açar. DNA ve RNA hücre bölünmesi ve büyümesi için gerekli olduğundan, 5- FU'nun etkisi bir hücrenin dengesiz büyümesine ve ölümüne neden olan bir timidin eksikliği yaratmak olabilir. DNA ve RNA yoksunluğunun etkileri, en belirgin şekilde daha hızlı çoğalan ve 5 -FU'yu daha hızlı metabolize eden hücreler üzerinde görülmektedir.

Klinik çalışmalar

Kolon ve kolorektal kanser Adjuvan kolon kanserinde kapesitabin monoterapisi Evre III (Dukes C) kolon kanserli hastalarda yapılan çok merkezli, randomize, kontrollü bir faz III klinik çalışmadan elde edilen veriler, kolon kanserli hastaların adjuvan tedavisi için kapesitabin kullanımını desteklemektedir (XACT Çalışması; M66001). Bu çalışmada, 1987 hasta kapesitabin (24 hafta boyunca 3 haftalık döngüler halinde, 2 hafta boyunca günde iki kez 1250 mg/m2 ve ardından 1 haftalık dinlenme süresi) veya 5 -FU ve lökovorin (Mayo Clinic re jimi: 24 hafta boyunca her 28 günde bir 1 ila 5. günlerde 20 mg/m2 intravenöz lökovorin ve ardından 425 mg/m2 intravenöz bolus 5- FU) tedavisi için randomize edilmiştir . Kapesitabin, protokol e göre popülasyonda hastalıksız sağkalım açısından en azından intravenöz 5-FU/LV ile eşdeğer olmuştur (tehlike oranı 0.92; %95 GA 0.80- 1.06). Randomize edilen t üm popülasyonda, hastalıksız ve genel sağkalımda kapesitabin ile 5 -FU/LV arasındaki fark için yapılan testler sırasıyla 0.88 (%95 GA 0.77 - 1.01; p = 0.068) ve 0.86 (%95 GA 0.74 - 1.01; p = 0.060) tehlike oranları göstermiştir. Analiz sırasında medyan takip süresi 6 .9 yıl olmuştur. Önceden planlanmış çok değişkenli Cox analizinde, bolus 5- FU/LV ile karşılaştırıldığında kapesitabinin üstünlüğü gösterilmiştir. İstatistiksel analiz planında modele dahil edilmek üzere önceden belirlen en faktörler yaş, ameliyattan randomizasyona kadar geçen süre, cinsiyet, başlangıçtaki karsinoembriyojenik antijen ( CEA) seviyeleri, başlangıçtaki lenf nodları ve ülke olmuştur. Randomize edilen tüm popülasyonda, kapesitabinin hastalıksız sağkalım (tehlike oranı 0.849; %95 GA 0.739-0.976; p=0.0212) ve genel sağkalım (tehlike oranı 0.828; %95 GA 0.705- 0.971; p=0.0203) açısından 5FU/LV'den üstün olduğu gösterilmiştir.

Adjuvan kolon kanserinde kombinasyon tedavisi Evre III (Dukes C) kolon kanseri hastalarında gerçekleştirilen çok merkezli, randomize, kontrollü faz 3 klinik çalışmadan elde edilen veriler, kolon kanserli hastaların adjuvan tedavisi için oksaliplatin (XELOX) ile kombinasyon halinde kapesitabin kullanımını desteklemektedir (NO16968 çalışması). Bu çalışmada, 944 hasta 24 hafta boyunca 3 haftalık sikluslar halinde kapesitabin (2 hafta boyunca günde iki kez 1000 mg/m 2 ve ardından 1 hafta dinlenme süresi) ile birlikte oksaliplatin (3 haftada bir 1. günde 2 saatlik bir infüzyon olarak 130 mg/m2) tedavisine ve 942 hasta bolus 5- FU ve lökovorin tedavisine randomize edilmiştir. ITT (tedavi edilmesi amaçlanan) popülasyonda, primer analizde hastalıksız sağkalım için, XELOX’un 5- FU/LV’den anlamlı şekilde üstün olduğu gösterilmiştir (HR=0.80, % 95 GA=[0.69; 0.93]; p=0.0045). 3 yıllık hastalıksız sağkalım oranı XELOX için % 71 olurken, 5-FU/LV için % 67 olmuştur. İkincil sonlanım noktası olan nükssüz sağkalım analizi, 0.78 tehlike oranı ile (% 95 GA=[0.67; 0.92]; p=0.0024) 5-FU/LV’ye karşı XELOX için bu sonuçları desteklemektedir. XELOX, 0.87 tehlike oranı ile (% 95 GA=[0.72; 1.05]; p=0.1486) üstün genel sağkalıma doğru bir eğilim, başka bir deyişle, ölüm riskinde % 13 azalma göstermiştir. 5 yıllık sağkalım XELOX için % 78 olurken 5- FU/LV için % 74 olmuştur. Etkinlik verileri OS için 59 aylık ve hastalıksız sağkalım için 57 aylık

medyan gözlem süresine dayanmaktadır. ITT popülasyonunda advers olaylar nedeniyle tedaviyi bırakma oranı XELOX kombinasyon tedavisi kolunda (%21) 5- FU/LV monoterapi koluna (%9) kıyasla daha yüksek olmuştur.

Metastatik kolorektal kanserde kapasitabin ile monoterapi Aynı şekilde tasarlanmış ç ok merkezli, randomize, kontrollü iki faz 3 klinik çalışmadan (SO14695; SO14796) elde edilen veriler metastatik kolorektal kanserde, birinci basamak tedavi olarak kapesitabin kullanımını desteklemektedir. Bu çalışmalarda, 603 hasta kapesitabin ile (günde iki kez 2 hafta 1250 mg/m 2 ve ardından 1 hafta dinlenme süresi şeklinde 3 haftalık sikluslar) ve 604 hasta da 5-FU ve lökovorin ile (Mayo rejimi: 28 günde bir 1 ila 5. günlerde, 20 mg/m2 lökovorin i.v. ve ardından 425 mg/m 2 i.v. bolus 5- FU) tedavi edilmek üzere randomize edilmiştir. Tümü randomize edilen popülasyon içinde, toplam hedef yanıt oranları (araştırmacının değerlendirmesi) % 25.7’ye (kapesitabin) karşılık % 16.7 (Mayo rejimi) olarak bulunmuştur (p <0.0002). Progresyona kadar geçen medyan süre, 140 güne (kapesitabin) karşılık 144 gün (Mayo rejimi) olarak bulunmuştur. Medyan sağkalı m, 392 güne ( kapesitabin) karşılık 391 gün (Mayo rejimi) olmuştur.

Kolorektal kanserin birinci basamak tedavisinde kombinasyon tedavisi Çok merkezli, randomize, kontrollü bir faz 3 klinik çalışmadan (NO 16966) elde edilen veriler, metastatik kolorektal ka nserin birinci basamak tedavis inde, kapesitabinin oksaliplatin ve bevasizumab (BV) ile kombinasyon halinde kullanımını desteklemektedir. Çalışma iki kısımdan oluşmuştur: hastaların XELOX veya FOLFOX -4’ü içeren iki değişik tedavi grubuna randomize edildiği ilk iki kollu kısım ve onu takip eden 1401 hastanın XELOX artı plasebo, FOLFOX-4 artı plasebo, XELOX artı bevasizumab ve FOLFOX -4 artı bevasizumab olmak üzere dört farklı tedavi grubuna randomize edildiği sonraki 2x2 faktöriyel kısım . Bu t edavi rejimleri a şağıdaki tabloda özetlenmiştir.

Tablo 6: Çalışma NO 16966’da tedavi rejimleri

Tedavi Başlangıç dozu Tedavi şeması

FOLFOX-4

veya

FOLFOX-4

Bevasizumab

(BV)

Oksaliplatin Lökovorin 5-Florourasil 85 mg/m2 IV 2 saat 200 mg/m2 IV 2 saat 400 mg/m2 IV bolus 600 mg/ m2 IV 22 saat Oksaliplatin, her 2 haftanın 1.günü Lökovorin, her 2 haftanın 1. ve 2. günü 5-Florourasil IV bolus/infüzyon, her 2 haftanın 1. ve 2. günü Plasebo veya Bevasizumab

(BV)

5 mg/kg 30-90 dak FOLFOX-4 öncesi, her iki haftanın birinci

günü

XELOX

veya

XELOX

Bevasizumab

(BV)

Oksaliplatin Kapesitabin 130 mg/m2 IV 2 saat 1000 mg/m 2 oral günde iki kez Oksaliplatin her 3 haftanın 1. günü Kapesitabin oral günde iki kez 2 hafta (devamında 1 hafta tedavi bırakılır) Plasebo veya Bevasizumab

(BV)

7.5 mg/kg IV 30-90 dak Her 3 haftanın 1. günü XELOX öncesi

5-Florourasil: lökovorinden hemen sonra intravenöz bolus enjeksiyon

Uygun hasta popülasyonunda ve tedavi amaçlı popülasyonda genel karşılaştırmada FOLFOX -4 içeren kollara kıyasla XELO X içeren kolların progresyonsuz sağkalım açısından eşit etkinliği (non-inferiorite) gösterilmiştir (bkz. Tablo 7). Sonuçlar, genel hayatta kalma açısından XELOX’un FOLFOX-4’e eşdeğer olduğunu göstermiştir (bkz. Tablo 7).

XELOX artı bevasizumabın, FOLFOX-4 artı bevasizumaba karşı bir karşılaştırması, önceden belirlenmiş bir keşif analizi olmuştur. Bu tedavi alt grubu karşılaştırmasında progresyonsuz sağkalım açısından FOLFOX-4 artı bevasizumab a kıyasla XELOX artı bevasizumab benzer olmuştur (tehlike oranı 1.01 [% 97.5 GA 0.84, 1.22]). Tedavi amaçlı popülasyonda primer analizler zamanındaki medyan takip süresi 1.5 yıl olmuş; ayrıca ilave 1 yıllık takibin ardından yapılan analizlerden elde edilen veriler de tablo 7'ye dahil edilmiştir. Ancak, tedavi sırasında ki PFS analizi genel PFS ve OS analizinin sonuçlarını doğrulamamıştır: FOLFOX -4'e karşı XELOX'un tehlike oranı %97.5 GA 1.07- 1.44 ile 1.24 olmuştur. Duyarlılık analizleri, rejim programlarındaki ve tümör değerlendirmelerinin zamanlamasındaki farklılıkların tedavi sırasındaki PFS analizini etkilediğini gösterse de bu sonuç için tam bir açıklama bulunamamıştır.

Tablo 7. Çalışma NO16966’nın eşit etkinlik analizi için temel etkililik sonuçları

PRİMER ANALİZ

XELOX/XELOX+Plasebo/ XELOX+BV

(EPP*: N=967; ITT**: N=1017)

FOLFOX-4/FOLFOX-4+Plasebo/FOLFOX-4+BV

(EPP*: N = 937; ITT**: N=1017)

Popülasyon Olaya Kadar Ortalama Zaman (Gün) Tehlike Oranı (HR)

(% 97.5 GA)

Parametre: Progresyonsuz sağkalım

EPP 241 259 1.05 (0.94; 1.18)

ITT 244 259 1.04 (0.93; 1.16)

Parametre: Genel sağkalım

EPP 577 549 0.97 (0.84; 1.14)

ITT 581 553 0.96 (0.83;1.12)

İLAVE 1 YILLIK İZLEME

Popülasyon Olaya Kadar Ortalama Zaman (Gün) Tehlike Oranı (HR)

(% 97.5 GA)

Parametre: Progresyonsuz sağkalım

EPP 242 259 1.02 (0.92: 1.14)

ITT 244 259 1.01 (0.91; 1.12)

Parametre: Genel sağkalım

EPP 600 594 1.00 (0.88; 1.13)

ITT 602 596 0.99 (0.88; 1.12)

*EPP: uygun hasta popülasyonu; **ITT: tedavi amaçlı popülasyon

Randomize, kontrollü bir faz III çalışmada (CAIRO), metastatik kolorektal kanserli hastaların birinci basamak tedavisinde irinotekan ile kombinasyon halinde 3 haftada bir 2 hafta süreyle 1000 mg/m2 başlangıç dozunda kapesitabin kullanımının etkisi incelenmiştir. 820 hasta ardışık tedavi (n=410) ya da kombinasyon tedavisi (n=410) al mak üzere randomize edilmiştir. Ardışık tedavi birinci basamak kapesitabin (14 gün boyunca günde iki kez 1250 mg/m 2), ikinci basamak irinotekan (1. günde 350 mg/m2) ve üçüncü basamak kapesitabin (14 gün boyunca günde iki kez 1000 mg/m 2) ile oksaliplatin (1 . günde 130 mg/m 2) kombinasyonundan oluşmuştur. Kombinasyon tedavisi birinci basamak kapesitabin (14 gün boyunca günde iki kez 1000 mg/m 2) ile irinotekan (1. günde 250 mg /m 2) (XELIRI) ve ikinci basamak kapesitabin (14 gün boyunca günde iki kez 1000 mg/m 2) artı oksaliplatin (1. günde 130 mg/m 2) kombinasyonundan oluşmuştur. Tüm tedavi siklusları 3 haftalık aralıklarla uygulanmıştır. Birinci basamak tedavide, tedavi amaçlı popülasyonda medyan progresyonsuz sağkalım kapesitabin monoterapisi için 5.8 ay (%95CI 5.1 - 6.2 ay) ve XELIRI için 7.8 ay (%95CI 7.0 - 8.3 ay; p=0.0002) olmuştur. Ancak bu durum XELIRI ile birinci basamak tedavi sırasında gastrointestinal toksisite ve nötropeni

insidansının artmasıyla ilişkilendirilmiştir (XELIRI ve birinci basamak kapesita bin için sırasıyla %26 ve %11).

Metastatik kolorektal kanserli hastalarda yapılan üç randomize çalışmada XELIRI, 5 -FU + irinotekan (FOLFIRI) ile karşılaştırılmıştır. XELIRI rejimleri, üç haftalık bir siklusun 1 ila 14. günlerinde günde iki kez 1000 mg/m 2 kapesitabin ve 1. günde 250 mg/m 2 irinotekan içermiştir. En büyük çalışmada (BICC -C), hastalar açık etiketli FOLFIRI (n=144), bolus 5- FU (mIFL) (n=145) veya XELIRI (n=141) almak üzere ve ayrıca selekoksib veya plasebo ile çift kör tedavi almak üzere random ize edilmiştir. Medyan PFS FOLFIRI için 7.6 ay, mIFL için 5.9 ay (FOLFIRI ile karşılaştırma için p=0.004) ve XELIRI için 5.8 ay olmuştur (p=0.015). Medyan OS FOLFIRI için 23 .1 ay, mIFL için 17.6 ay (p=0,09) ve XELIRI için 18.9 ay olmuştur (p=0.27). XELIRI ile tedavi edilen hastalar FOLFIRI'ye kıyasla daha fazla gastrointestinal toksisite yaşamıştır (XELIRI ve FOLFIRI için sırasıyla %48 ve %14 diyare).

EORTC çalışmasında hastalar açık etiketli FOLFIRI (n=41) veya XELIRI (n=44) almak üzere ve ayrıca selekoksib veya plasebo ile çift kör tedaviye randomize edilmiştir. Medyan PFS ve genel sağkalım (OS) süreleri XELIRI için FOLFIRI'ye kıyasla daha kısa olmuş (PFS 5.9 ay ve 9.6 ay ve OS 14.8 ay ve19.9 ay) ve buna ilaveten XELIRI rejimi alan hastalarda aşırı diyare oranları bildirilmiştir (%41 XELIRI, %5.1 FOLFIRI).

Skof et al. tarafından yayınlanan çalışmada hastalar FOLFIRI veya XELIRI almak üzere randomize edilmiştir. Genel yanıt oranı XELIRI kolunda %49 ve FOLFIRI kolunda %48 olmuştur (p=0.76). Tedavi sonunda, XELIRI kolundaki hastaların %37'sinde ve FOLFIRI kolundaki hastaların %26'sında hastalık bulgusu olmamıştır (p=0.56). Toksisite, FOLFIRI ile tedavi edilen hastalarda daha sık bildirilen nötropeni dışında tedaviler arasında benzer olmuştur.

Montagnani et al ., mCRC tedavisinde FOLFIRI ve XELIRI tedavi rejimlerini karşılaştıran randomize çalışmaların genel bir analizini yapmak için yukarıdaki üç çalışmadan elde edilen sonuçları kullanmıştır. FOLFIRI ile progresyon riskinde önemli bir azalma ilişkilendirilmişt ir (HR, 0.76; %95 GA, 0.62- 0.95; P <0.01), bu sonuç kısmen kullanılan XELIRI rejimlerine karşı zayıf toleransın bir sonucudur.

FOLFIRI + bevasizumab ile XELIRI + bevasizumabı karşılaştıran randomize bir klinik çalışmadan ( Souglakos ve ark., 2012) elde edi len veriler, tedaviler arasında PFS veya OS açısından anlamlı bir fark olmadığını göstermiştir. Hastalar FOLFIRI artı beva sizumab (Kol A, n=167) ya da XELIRI artı beva sizumab (Kol B, n-166) almak üzere randomize edilmiştir. Kol B için XELIRI rejiminde 14 g ün boyunca günde iki kez kapesitabin 1000 mg/m 2 + 1. günde irinotekan 250 mg/m2 kullanılmıştır. FOLFIRI-Bev ve XELIRI-Bev için medyan progresyonsuz sağkalım (PFS) sırasıyla 10.0 ve 8.9 ay; p=0.64, genel sağkalım sırasıyla 25.7 ve 27.5 ay; p=0.55 ve yanıt oranları sırasıyla %45.5 ve 39.8; p=0.32 olmuştur. XELIRI + beva sizumab ile tedavi edilen hastalarda, FOLFIRI + bevas izumab ile tedavi edilen hastalara kıyasla anlamlı ölçüde daha yüksek diyare, febril nötropeni ve el -ayak deri reaksiyonu insidansı bildiril miş ve tedavi ertelemeleri, doz azaltmaları ve tedavi kesilmeleri anlamlı ölçüde artmıştır.

Çok merkezli, randomize, kontrollü bir faz II çalışmasından (AIO KRK 0604) elde edilen veriler, metastatik kolorektal kanserli hastaların birinci basamak tedavisin de irinotekan ve bevasizumab ile kombinasyon halinde 3 haftada bir 2 hafta süreyle 800 mg/m 2 başlangıç dozunda kapesitabin kullanımını desteklemektedir. 120 hasta kapesitabin (iki hafta boyunca günde iki kez 800 mg/m 2 ve ardından 7 günlük dinlenme süresi), irinotekan (3 haftada bir 1. günde 30 dakikalık infüzyon şeklinde 200 mg/m 2) ve bevasizumab (3 haftada bir 1. günde 30 ila 90 dakikalık infüzyon şeklinde 7.5 mg/kg) içeren modifiye edilmiş bir XELIRI rejimine; 127

hasta kapesitabin (iki hafta boyunca günde iki kez 1000 mg/m 2 ve ardından 7 günlük dinlenme süresi), oksaliplatin (3 haftada bir 1. günde 2 saatlik infüzyon şeklinde 130 mg/m 2) ve bevasizumab (3 haftada bir 1. günde 30 ila 90 dakikalık infüzyon şeklinde 7.5 mg/kg) tedavisine randomize edilmiştir. Çalışma popülasyonu için ortalama 26.2 aylık takip süresinin ardından, tedavi yanıtları aşağıda gösterildiği gibi olmuştur:

Tablo 8 AIO KRK çalışması için temel etkililik sonuçları

XELOX +

bavasizumab

(ITT: N=127)

Modifiye edilmiş

XELIRI +

bavasizumab

(ITT: N=120)

Tehlike Oranı

% 95 GA

P değeri

6 ay sonra progresyonsuz sağkalım

%95 GA

%69-84 %88-90 - Medyan progresyonsuz sağkalım

%95 GA

10.4 ay

9.0-12.0

12.1 ay 10.8-13.2

0.93

0.82-1.07

P=0.30

Medyan genel sağkalım

%95 GA

24.4 ay 19.3-30.7 25.5 ay 21.0-31.0

0.90

0.68-1.19

P=0.45

Kolorektal kanserin ikinci basamak tedavisinde kombinasyon tedavisi Çok merkezli, randomize, kontrollü bir faz III klinik çalışma dan (No: 16967) elde edilen veriler, metastatik kolorektal kanserin ikinc i basamak tedavisinde, kapesitabinin oksaliplatin ile kombinasyon halinde kullanımını desteklemektedir. Bu çalışmada, önceden birinci basamak tedavisi olarak bir floropirimidin rejimi ile k ombinasyon halinde irinotekan alan metastatik kolorektal karsinomlu 627 hasta XELOX ya da FOLFOX-4 il e tedaviye randomize edilmiştir. XELOX ve FOLFOX-4’ün (plasebo veya bevasizumab ilavesi olmadan) doz uygulama programı için Tablo 9’a bakınız . Protokole göre popülasyon ve tedavi amaçlı popülasyondaki progresyonsuz sağkalı m açısından, XELOX’un FOLFOX -4 ile eşit etkinlikte olduğu kanıtlanmıştır (Bkz. Tablo 9). Tedavi amaçlı popülasyonda primer analizlerin zamanında medyan takip süresi 2.1 yıl olmuştur; ayrıca 6 aylık ilave takibin ardından yapılan analizlerden elde edilen veriler de Tablo 9'a dahil edilmiştir.

Tablo 9 Çalışma NO16967’nin eşit-etkinlik analizi için temel etkililik sonuçları

PRİMER ANALİZ

XELOX

(EPP*: n=251; ITT**: n=313)

FOLFOX-4

(EPP*: n= 252; ITT**: n=314) Popülasyon Olaya Kadar Ortalama Zaman (Gün) Tehlike Oranı (% 95 Parametre: Progresyonsuz sağkalım

EPP 154 168 1.03 (0.87; 1.24)

ITT 144 146 0.97 (0.83; 1.14)

Parametre: Genel sağkalım

EPP 388 401 1.07 (0.88; 1.31)

ITT 363 382 1.03 (0.87; 1.23)

6 AYLIK İLAVE TAKİP

Popülasyon Olaya Kadar Ortalama Zaman (Gün) Tehlike Oranı (%95 GA)

Parametre: Progresyonsuz Sağkalım

EPP 154 166 1.04 (0.87; 1.24)

ITT 143 146 0.97 (0.83; 1.14)

Parametre: Genel Sağkalım

EPP 393 402 1.05 (0.88; 1.27)

ITT 363 382 1.02 (0.86; 1.21)

*EPP: uygun protokol popülasyonu; **ITT: tedavi amaçlı popülasyon

İleri evre mide kanseri: İleri evre mide kanserli hastalarda yapılan çok merkezli, randomize, kontrollü bir faz III klinik çalışmadan (mL17032) elde edilen veriler, ileri evre mide kanserinin ilk basamak tedavisinde kapesitabin kullanımını desteklemektedir. Bu çalışmada 160 hasta kapesitabin (2 hafta boyunca günde iki kez 1000 mg/m2 ve ardından 7 günlük dinlenme süresi) ve sisplatin (her 3 haftada bir 2 saatlik infüzyon şeklinde 80 mg/m 2) tedavisine randomize edilmiştir. Toplam 156 hasta 5- FU (her 3 haftada bir 1 ila 5. günlerde sürekli infüzyonla günde 800 mg/m 2) ve sisplatin (3 haftada bir 1. günde 2 saatlik infüzyonla 80 mg/m 2) ile tedaviye randomize edilmiştir. Sisplatin ile kombinasyon halinde kapesitabin, protokol e göre analizde progresyonsuz sağkalım açısından sisplatin ile kombinasyon halinde 5- FU'ya göre eşit etkinlikte olmuştur (tehlike oranı 0,81; %95 GA 0 .63 - 1.04). Medyan progresyonsuz sağkalım 5.0 aya (5 -FU + sisplatin) karşı 5 .6 ay (kapesitabin + sisplatin) olmuştur. Sağkalım süresi için tehlike oranı (genel sağkalım) progresyonsuz sağkalım için tehlike oranına benzer olmuştur (tehlike oranı 0.85; %95 GA 0.64 -

1.13). Medyan sağkalım süresi 10.5 ay (kapesitabin + sisplatin) ve 9 .3 ay (5 -FU + sisplatin)

olmuştur. İleri evre mide kanserli hastalarda kapesitabini 5 -FU ile ve oksaliplatini sisplatin ile karşılaştıran randomize çok merkezli faz III çalışmadan (REAL -2) elde edilen veriler, ileri evre mide kanserinin ilk basamak tedavisinde kapesitabin kullanımını desteklemektedir. Bu çalışmada, 1002 hasta 2x2 faktöriyel tasarımda aşağıdaki dört tedavi kolundan birine randomize edilmiştir:

- ECF: epirubisin (3 haftada bir 1. günde bolus olarak 50 mg/m 2), sisplatin (3 haftada bir 1. günde iki saatlik infüzyon olarak 60 mg/m 2) ve 5 -FU (santral ven yoluyla sürekli infüzyon olarak günde 200 mg/m2). - ECX: epirubisin (3 haftada bir 1. günde bolus olarak 50 mg/m 2), sisplatin (3 haftada bir 1. günde iki saatlik infüzyon olarak 60 mg/m 2) ve kapesitabin (sürekli olarak günde iki kez 625 mg/m2). - EOF: epirubisin (3 haftada bir 1. günde bolus olarak 50 mg/m 2), oksaliplatin (üç haftada bir

1. günde 2 saatlik infüzyon olarak 130 mg/m 2) ve 5-FU (santral ven yoluyla sürekli infüzyon

olarak günde 200 mg/m2). - EOX: epirubisin (3 haftada bir 1. günde bolus olarak 50 mg/m 2), oksaliplatin (üç haftada bir

1. günde 2 saatlik infüzyon olarak 130 mg/m 2) ve kapesitabin (sürekli olarak günde iki kez

625 mg/m2).

Protokole göre popülasyondaki primer etkinlik analizleri, 5- FU bazlı rejimlere karşı kapesitabin için (tehlike oranı 0.86; %95 GA 0.8 -0.99) ve sisplatin bazlı rejimlere karşı oksaliplatin (tehlike oranı 0.92; %95 GA 0.80- 1.1) için genel sağkalımda eşit etkinlik göstermiştir. Medyan genel sağkalım kapesitabin bazlı rejimlerde 10.9 ay ve 5 -FU bazlı rejimlerde ise 9.6 ay olmuştur. Medyan genel sağkalım sisplatin bazlı rejimlerde 10.0 ay ve oksaliplatin bazlı rejimlerde 10.4 ay olmuştur.

Kapesitabin ayrıca ileri evre mide kanserinin tedavisi için oksaliplatin ile kombinasyon halinde de kullanılmıştır. Kapesitabin monoterapisi ile yapılan çalışmalar, kapesitabinin ileri evre mide kanserinde etkinliğe sahip olduğunu göstermektedir.

Kolon, kolorektal ve ileri evre mide kanseri: meta-analiz Altı klinik çalışmanın (SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032 çalışmaları) meta -analizi, gastrointestinal kanserde monoterapi ve kombinasyon tedavisinde 5- FU yerine kapesitabinin kullanılmasını desteklemektedir. Birleştirilmiş analiz, kapesitabin içeren rejimlerle tedavi edilen 3097 hastayı v e 5 -FU içeren rejimlerle tedavi edilen 3074 hastayı içermiştir. Medyan genel sağkalım süresi kapesitabin içeren rejimlerle tedavi edilen hastalarda 703 gün (%95 GA: 671;745) ve 5- FU içeren rejimlerle tedavi edilen hastalarda 683 gün (%95 GA: 646;715) olmuştur. Genel sağkalım için tehlike oranı 0.94 (%95 GA: 0.89; 1.00, p=0.0489) olup kapesitabin içeren rejimlerin 5 -FU içeren rejimlere göre eşit etkinlikte olduğunu göstermektedir.

Meme kanseri

Lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanserinde kapesitabin ve dosetaksel ile kombinasyon tedavisi Çok merkezli, randomize, kontrollü bir faz 3 klinik çalışmadan elde edilen veriler, bir antrasiklin içeren, sitotoksik bir kemoterapinin başarısız olmasından sonra lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanserli hastaların tedavisi için kapesistabinin dosetaksel ile birlikte kullanımını desteklemektedir. Bu çalışmada, 255 hasta kapesitabin (2 hafta süreyle günde iki kez 1250 mg/m2 ve ardından 1 haftalık dinlenme süresi) ve dosetaksel (her 3 haftada bir, 1 saat lik intravenöz infüzyon olarak 75 mg/m 2) ile tedavi edi lmek üzere randomize edilmiştir. Toplam 256 hasta tek başına dosetaksel (her 3 haftada bir 1 saatlik intravenöz infüzyon olarak 100 mg/m2) ile tedavi edilmek üzere randomize edilmiştir. Sağkalım, kapesitabin+dosetaksel kombinasyonu kolunda daha yüksek olmuştur (p=0.0126). Medyan sağkalım 442 güne (kapesitabin+dosetaksel) karşılık 352 gün (tek başına dosetaksel) olmuştur. Randomize edilen tüm popülasyonda genel objektif yanıt oranları (araştırmacının değ erlendirmesine göre) %41.6’ya (kapesitabin+dosetaksel) karşılık, % 29.7 (tek başına dosetaksel) olmuştur (p=0.0058). Hastalığın progresyonuna veya ölüme kadar geçen süre, kapesitabin +dosetaksel kombinasyonu kolunda daha yüksek olmuştur (p<0.0001). Progresy ona kadar geçen medyan süre 186 güne (kapesitabin+dosetaksel) karşılık 128 gün (tek başına dosetaksel) olmuştur.

Taksanlar, antrasiklin içeren kemoterapi başarısız olduktan sonra ve antrasiklin tedavisinin endike olmadığı durumlarda kapesitabin ile monoterapi İki çok me rkezli faz II klinik çalışmasından elde edilen veriler, bir taksan ve bir antrasiklin içeren kemoterapi rejimlerinin başarısız olmasının ardından lokal ilerlemiş ya da metastatik meme kanserli hastaların tedavisi ya da daha ileri antrasiklin terapisinin endike olmadığı kişiler için, kapesitabin monoterapisinin kullanımını desteklemektedir. Bu çalışmalarda toplam 236 hasta, kapesitabin (2 hafta süreyle günde iki defa 1250 mg/m 2 ve bunu izleyen bir haftalık dinlenme periyodu) ile tedavi edilmiş tir. Toplam Genel objektif yanıt oranları (araştırmacının değerlendirmesine göre ), % 20 (ilk ça lışma) ve % 25 (ikinci çalışma) olmuştur. Progresyona kadar geçen medyan süre, 93 gün ve 98 gün olmuştur. Ortalama sağkalım, 384 ve 373 gün olmuştur.

Tüm endikasyonlar: Birçok endikasyonda (kolon, kolorektal, gastrik ve meme kanseri) kapesitabin monoterapisi veya farklı kemoterapi rejimleriyle kombinasyon halinde kapesitabin ile tedavi edilen 4700'den fazla hastadan elde edilen veriler içeren 14 klinik çalışmanı n meta-analizi, kapesitabin kullanan ve el - ayak sendromu (EAS) gelişen hastaların EAS gelişmeyen hastalara kıyasla daha uzun bir genel sağkalım süresine sahip olduğunu göstermiştir: medyan genel sağkalım sırasıyla 1100 gün (%95 GA 1007;1200) ve 691 gün (%95 GA 638;754) ve tehlike oranı 0. 61 (%95 GA 0.56; 0.66) olmuştur.

Pediyatrik popülasyon: Avrupa İlaç Ajansı, kolon ve rektum adenokarsinomu, gastrik adenokarsinom ve meme karsinomunda pediyatrik popülasyonun tüm alt gruplarında kapesitabin ile çalışma ya pma yükümlülüğünden muaf tutmuştur (pediyatrik kullanım hakkında bilgi için bkz. bölüm 4.2).

5.2 Farmakokinetik özellikleri

Genel Özellikler

Kapesitabinin farmakokinetiği 502- 3514 mg/m 2/gün doz aralığında değerlendirilmiştir. Kapesitabin, 5'-deoksi-5-florositidin (5'-DFCR) ve 5'-deoksi-5-florouridinin (5'-DFUR) 1. ve 14. günlerde ölçülen parametreleri benzer olmuştur. 5 -FU'nun EAA'sı 14. günde %30- %35 daha yüksek olmuştur. Kapesitabin dozunun azaltılması, aktif metabolit için doğrusal olmayan farmakokinetik nedeniyle 5- FU'ya sistemik maruziyeti dozla orantılılığından daha fazla azaltmıştır.

Emilim: Oral uygulamadan sonra k apesitabin hızlı ve yaygı n ol arak emilir ve bunu 5'- deoksi-5- florositidin (5’-DFCR) ve 5’-deoksi-5-floroüridin (5’DFUR) metabolitlerine yoğun bir dönüşüm izler. Gıda ile birlikte alınması kapesitabinin emilim hızını azaltsa da 5'-DFUR’nin ve müteakip metabolit 5-FU’nun EAA’sı üzerindeki etkisi çok azdır. 14. günde yemekten sonra 1250 mg/m 2 doz uygulandığında, k apesitabin, 5'- DFCR, 5' -DFUR, 5 -FU ve FBAL ’ın doruk plazma konsantrasyonları (mg/mL olarak Cmaks), sırasıyla 4.47, 3.05, 12.1, 0.95 ve 5.46 olmuştur. Doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşma süresi (saat olarak T maks) 1.50, 2.00, 2.00, 2.00 ve 3.34 olmuştur. µg.s/mL olarak EAA0-sonsuz değerleri ise 7.75, 7.24, 24.6, 2.03 ve 36.3 olmuştur.

Dağılım:

İn vitro insan plazma çalışmalarında, k apesitabin 5' -DFCR, 5' -DFUR ve 5 -FU’nun başlıca albümin olmak üzere, plazma proteinlerine sırasıyla %54, %10, %62 ve %10 oranlarında bağlandıkları saptanmıştır.

Biyotransformasyon: Kapesitabin önce hepatik karboksilesteraz ile 5' -DFCR’ye metabolize olur; bu madde ise 5' - DFCR daha sonra, başlıca karaciğer ve tümör dokularında bulunan sitidin deaminaz ile 5'- DFUR’ye dönüştürülür. Daha sonra 5' -DFUR'un k atalitik aktivasyonu timidin fosforilaz (ThyPase) tarafından gerçekleştirilir. Katalitik aktivasyonda rol oyanayan enzimler tümör dokularında bulunur, ancak genellikle daha düşük seviyelerde olsa da normal dokularda da bulunur. Kapesitabinin 5- FU’ya ardışı k enzimatik biyotransformasyonu, tümör dokuları içinde daha yüksek konsantrasyonlara yol açar. Kolorektal tümörler söz konusu olduğunda, 5- FU üretiminin büyük ölçüde tümör stromal hücrelerinde lokalize olduğu görülmektedir. Kolorektal kanser hastalarına oral kapesitabin uygulamasının ardından, kolorektal tümör dokusundaki 5- FU konsantrasyonunun komşu dokulardakine oranı 3.2 (0.9 ile 8.0 aralığında) olarak bulunmuştur. Tümördeki 5-FU konsantrasyonunun plazmadakine oranı 21.4 (3.9 ile 59.9 aralığında) olurken, sağlıklı dokularda konsantrasyonun plazmadakine oranı 8.9 (3.0 ile 25.8 aralığında) olmuştur. Primer kolorektal tümördeki timidin fosforilaz aktivitesi ölçülmüş ve normal bir komşu dokununkinden 4 kez daha yüksek olduğu bulunmuştur. İmmünohistokimyasal ç alışmalara göre, timidin fosforilazın büyük oranda tümör stromal hücrelerinde lokalize olduğu görülmüştür.

5-FU, dihidropirimidin dehidrojenaz (DPD) enzimi tarafından çok daha az toksik olan dihidro- 5- florourasile (FUH2) katabolize edilir. Dihidropirimidinaz pirimidin halkasını parçalayarak 5 -

floro-üreidopropiyonik asit (FUPA) oluşumuna yol açar. Son olarak, β -üreido-propiyonaz FUPA'yı idrarla atılan α -floro-β-alanine (FBAL) parçalar. Dihidropirimidin dehidrojenaz (DPD) aktivitesi hız kısıtlayıcı basamaktır. DPD eksikliği kapesitabinin toksisitesinin artmasına neden olabilir (bkz. bölüm 4.3 ve 4.4).

Eliminasyon: Kapesitabin, 5'-DFCR, 5'- DFUR, 5 -FU ve FBAL ’ın eliminasyon yarılanma -ömrü (t1/2 - saat olarak) sırasıyla 0.85, 1.11, 0.66, 0.76 ve 3.23 olmuştur. Kapesitabin ve metabolitleri ağırlıklı olarak idrarla atılır; uygulanan kapesitabin dozunun %95.5'i idrarda bulunur. Feçesle atılım minimaldir (%2.6). İdrarla atılan başlıca metabolit, uygulanan dozun %57'sine karşılık gelen FBAL'dır. Uygulanan dozun yaklaşık %3'ü idrarla değişmeden atılır.

Kombinasyon tedavisi: Kapesitabinin gerek dosetaksel gerekse paklitaksel farmakokinetiği üzerindeki etkilerinin ve bu iki ilacın kapesitabinin farmakokinetiği üzerindeki etkilerinin değerlendirildiği faz I çalışmalarında, kapesitabinin dosetaksel ya da paklitaksel farmakokinetiği (Cmaks ve EAA ) üzerinde etkisinin olmadığı ve dosetaksel ya da paklitakselin de 5' -DFUR (kapesitabinin en önemli metaboliti) farmakokinetiği üzerinde etkisinin bulunmadığı gösterilmiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler Günde iki kez 1250 mg/m 2 dozda kapesitabin uygulanan 505 kolorektal kanserli hastanın tedavisi sonrasında bir popülasyon farmakokinetik analizi yapılmıştır. Cinsiyet, başlangıçta karaciğer metastazı olup olmaması, Karnofs ky Performans Durumu, total bilirubin, serum albümini, ASAT ve ALAT'ın 5'- DFUR, 5 -FU ve FBAL farmakokinetiği üzerinde istatistiksel olarak anlamlı bir etkisi olmamıştır.

Karaciğer metastazları nedeniyle karaciğer yetmezliği olan hastalar: Karaciğer metast azları nedeniyle hafif ila orta derecede karaciğer yetmezliği olan kanser hastalarında yapılan bir farmakokinetik çalışmaya göre, bu hastalarda kapesitabinin biyoyararlanımı ve 5 -FU'ya maruziyet, karaciğer bozukluğu olmayan hastalara kıyasla artabilir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarla ilgili farmakokinetik veri bulunmamaktadır.

Böbrek yetmezliği olan hastalar: Hafif ila şiddetli böbrek yetmezliği olan kanser hastalarında yapılan bir farmakokinetik çalışmaya göre, kreatinin klerens inin bozunmamış ilaç ve 5 -FU farmakokinetiği üzerinde etkisi olduğuna yönelik kanıt bulunmamaktadır. Kreatinin klerensinin 5'-DFUR ve FBAL’ın sistemik maruziyetini etkilediği bulunmuştur (kreatinin klerensi % 50 azaldığında 5’-DFUR ve FBAL’nin, EAA değerlerinde sırasıy la % 35 ve % 114 artış). FBAL antiproliferatif etkisi olmayan bir metabolittir.

Yaşlı hastalar (65 yaş veya üzeri): Geniş bir yaş aralığındaki (27 ile 86 yaş) hastaları kapsayan ve 65 yaş ve üzeri yaştaki 234 hastayı içeren (%46) bir popülasyon farmakoki netiği analizinde, yaşın 5'-DFUR ve 5 -FU farmakokinetiği üzerinde etkisi etkisi olmamıştır . FBAL’ın EAA değeri yaşla birlikte artmıştır (yaşta % 20’lik bir artış, FBAL’ ın EAA’nında % 15’lik bir artışa yol açmıştır ). Bu artış muhtemelen böbrek fonksiyonundaki değişimden kaynaklanmaktadır.

Etnik faktörler: Kapesitabinin 14 gün boyunca günde iki kere 825 mg/m 2 dozda oral uygulanmasının ardından, Japon hastalar (n=18) kapesitabin için beyaz ırktan hastalara (n=22) göre yaklaşık %36 daha düşük Cmaks ve % 24 daha düşük EAA değerleri sergilemiştir. Ayrıca, Japon hastalar FBAL için

de beyaz ırktan hastalara göre yaklaşık %25 daha düşük Cmaks ve %34 daha düşük EAA değerleri sergilemiştir. Bu farklılıkların klinik önemi bilinmemektedir. Diğer metabolitlere (5' -DFCR, 5'- DFUR ve 5-FU) maruziyette önemli hiçbir farklılık meydana gelmemiştir

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tekrarlı doz toksisitesi çalışmalarında, sinomolgus maymunlarına ve farelere kapesitabinin günlük oral uygulaması, gastrointestinal, lenfoid ve hematopoetik sistem üzerinde floropirimidinlere özgü toksik etkiler ortaya çıkarmıştır . Bu toksisiteler geri dönüşlü olmuştur. Kapesitabin ile dejeneratif/regresif değişikliklerle karakterize deri toksisitesi gözlemlenmiştir. Kapesitabin hepatik ve CNS t oksisitelerinden yoksundur . Sinomolgus maymunlarında, intravenöz uygulamadan (100 mg/kg) sonra kardiyovasküler toksisite (örneğin; PR - ve QT - aralığı uzaması) saptanabilmiş, fakat tekrarlayan oral dozlamadan (1379 mg/m 2/gün) sonra saptanamamıştır.

İki yıllık fare karsinojenisite si çalışması, kapesitabin ile bir karsinojenisite kanıtı ortaya koymamıştır.

Standart fertilite çalışmaları süresince, kapesitabin alan dişi farelerde fertilite bozukluğu gözlemlenmiştir; fakat ilaçsız dönemden sonra bu etki geri dönüşlü olmuştur. Ayrıca, 13-haftalık bir çalışma sırasında, erkek farelerin üreme organlarında atrofik ve dejeneratif değişiklikler meydana gelmiş; fakat bu etkiler ilaçsız dönemden sonra geri dönüşlü olmuştur (bkz. bölüm

4.6.).

Farelerde yapılan embriy otoksisite ve teratojenite çalışmalarında, fetal rezorpsiyon ve teratojenitede dozla -ilişkili artışlar gözlemlenmiştir. Maymunlarda, yüksek dozlarda düşük ve embriyoletalite gözlemlenmiş, fakat teratojenite kanıtı bulunmamıştır.

Kapesitabin bakterilere (A mes testi) veya memeli hücrelerine (Çin hamsteri V79/HPRT gen mutasyonu analizi) in vitro mutajenik olmamıştır. Fakat kapesitabin, diğer nükleozid analoglarına (örneğin; 5-FU) benzer biçimde, insan lenfositlerinde (in vitro) klastojenik olmuş ve fare kemik iliğindeki mikronükleus testlerinde (in vivo) pozitif bir eğilim olmuştur.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ

6.1 Yardımcı Maddelerin Listesi

Tablet çekirdeği: Anhidröz laktoz Mikrokristalin selüloz Kroskarmeloz sodyum Hipromelloz Magnezyum stearat

Film kaplama: Hipromelloz Titanyum dioksit Sarı demir oksit Kırmızı demir oksit Talk

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3 Raf ömrü

36 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

60 tabletlik blister ambalajda (PVC/PVDC/Al) kullanma talimatı ile birlikte karton kutuda sunulur.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Y önetmeliği" ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Teva İlaçları San. ve Tic. AŞ. Ümraniye / İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 20.09.2012 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ